Darapladib 对 2 型糖尿病 (T2DM) 受试者中斑蝥素诱导的炎性水疱的影响

纳入标准：

• 签署知情同意书时年龄在 18 至 60 岁之间的男性或女性。
• 如果女性受试者符合以下条件，则她有资格参加： 非生育潜力定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为 12 个月的自发性闭经 [在有疑问的情况下，血样同时卵泡刺激素 (FSH) > 40 毫国际单位 (MIU)/毫升 (mL) 和雌二醇 < 40 皮克 (pg)/mL (< 147 皮摩尔每升 [pmol/L]) 是确定性的]。 [接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态有疑问的女性如果希望在研究期间继续进行 HRT，则需要使用方案中列出的避孕方法之一。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究登记之前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，停止治疗和抽血之间至少应间隔 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法]；有生育能力且已戒除（阴茎-阴道性交的戒除必须符合受试者偏好的和通常的生活方式）或同意在适当的时间段内使用方案中列出的一种避孕方法（由产品标签或研究者）在开始给药之前，以充分降低此时怀孕的风险。 女性受试者必须同意在研究药物最后一次给药后 42 天内采取避孕措施。
• 身体质量指数 (BMI) 在 19.0-35.0 范围内 公斤每平方米 (kg/ m^2)（含）。
• 所有受试者的 QTc 间期 Fridericia 校正 (QTcF) <480 毫秒 (msec)，包括筛查心电图 (ECG) 时出现束支传导阻滞的受试者。 请注意，如果初始 QTc 值延长，则应再重复 ECG 两次（ECG 读数之间至少间隔 5 分钟），并使用 3 个 QTc 值的平均值来确定是否合格。

糖尿病受试者的附加标准

• 由负责的医生根据包括病史、身体检查和实验室检查在内的医学评估确定的 T2DM 诊断，在筛选前至少 6 个月发病，并在筛选前稳定治疗 3 个月。
• 受试者在研究前 3 个月期间和研究期间分别没有最近的变化或预期未来抗高血糖疗法的变化。
• 受试者将具有良好的外周脉搏，并且没有通过体格检查确定的外周感觉丧失。
• 筛选时糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平 <= 8.0%。 健康受试者的附加标准（如果在 B 部分招募）
• 由负责任且经验丰富的医生根据包括病史、身体检查、生命体征、全血细胞计数和临床化学在内的医学评估确定为健康。 仅当研究者和 GSK 医学监督员同意该发现不太可能引入额外的风险因素并且不会干扰研究程序时，才可以包括临床异常或实验室参数超出所研究人群参考范围的受试者。

所有受试者的排除标准：

• 筛选后 3 个月内的研究前乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性结果
• 当前或慢性肝病史或已知的肝或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。 筛选时肝功能检查异常。 对于健康受试者：天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT)、碱性磷酸酶和胆红素 >=1.5x 正常上限 (ULN)（分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的，如果胆红素被分级和直接胆红素 <35%）在筛选。
• 研究前药物/酒精筛查呈阳性。
• HIV 抗体检测呈阳性。
• 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为：对于英国 (UK) 地点：男性平均每周摄入量 >21 单位或女性 >14 单位。 一个单位相当于 8 克 (g) 酒精：半品脱（约 240 毫升）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。
• 受试者参加了临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品：90 天，5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）。
• 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过四种以上的新化学实体。
• 无法避免使用间歇性（根据需要）服用的处方药或非处方药；这些包括维生素、草药和膳食补充剂（包括圣约翰草），在第 1 节第 1 天之前的 7 天内（如果药物是潜在的酶诱导剂，则为 14 天）或 5 个半衰期（以较长者为准），一直持续到最后一次随访（扑热息痛除外）。
• 对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他过敏史，研究者或 GSK 医疗监督员认为，禁忌他们的参与。
• 过敏反应和/或类过敏反应（类似于过敏反应）或严重过敏反应的病史。
• 参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 mL 的血液或血液制品。
• 目前正在研究一种研究设备。
• 怀孕女性（由筛选时和第 1 天第 1 天以及第 2 天第 1 天给药前血清 β 人绒毛膜促性腺激素试验阳性确定）或哺乳期女性。
• 不愿意或不能遵循协议中概述的程序。
• 受试者在精神上或法律上无行为能力。
• 从研究药物第一次给药前 7 天到每次疗程中最后样本的收集无法避免饮用葡萄柚汁。
• 父母均为日本、中国或韩国血统的受试者。
• 筛选访问前 6 个月内的当前吸烟者或以前经常吸烟者。
• 以前接触过 darapladib (SB-480848)。
• 前臂上存在纹身、痣、疤痕、瘢痕疙瘩、色素沉着过度或色素沉着不足。 皮肤非常白皙、皮肤非常黑、毛发过多或研究者认为可能会干扰研究评估的任何皮肤异常的受试者。
• 有瘢痕疙瘩、皮肤过敏、超敏反应或接触性皮炎病史的受试者，包括以前对研究中使用的敷料的反应，或任何慢性皮肤病，孤立的病变除外（例如 疣）远离斑蝥素的预期应用部位。
• 研究者认为会妨碍参与研究的其他问题。

糖尿病受试者的附加标准：

• 筛选时肝功能检查异常。 对于 T2DM 受试者：筛选时 ALT 或 AST >=2.5 x ULN 或碱性磷酸酶或总胆红素 >=1.5 x ULN。 目前经常使用或预期需要消炎药（例如 非甾体抗炎药 [NSAIDs] 包括低剂量阿司匹林、糖皮质激素）和研究期间的免疫调节疗法。
• 无法避免使用非处方药；这些包括维生素、草药和膳食补充剂（包括圣约翰草），在第 1 节第 1 天之前的 7 天内（如果药物是潜在的酶诱导剂，则为 14 天）或 5 个半衰期（以较长者为准），一直持续到最后的跟进访问。 预期增加新疗法，或改变长期服用的处方药的使用，但以下情况除外：抗糖尿病药物、抗高血压药物的剂量调整，或研究者和 GSK 医疗监督员认为将发生的其他变化不干扰研究程序、结果或损害受试者安全。
• 尽管改变生活方式和药物治疗，或接受高剂量他汀类药物治疗（例如， 相当于阿托伐他汀 > 40 毫克/天），和/或在研究前 3 个月期间和研究期间预计抗高血压或他汀类药物的类型或剂量发生变化。 控制不佳的高血压是指收缩压 >160 毫米汞柱 (mmHg) 或舒张压 >110mmHg（根据协议规定的条件，3 次测量的平均值）。 如果对血压药物的调整导致基线访视时高血压的控制得到改善，则患者可以参加研究。
• 目前或计划服用强效口服或注射细胞色素 P-450 同工酶 3A4 (CYP3A4) 抑制剂。
• 严重肾功能损害（例如，估计肾小球滤过率 <30 mL/min/1.73 的患者 平方米或接受慢性透析）或肾切除术或肾移植史（无论肾功能如何）。
• 当前严重心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）。
• 目前患有哮喘的受试者（在排除使用皮质类固醇的基础上，甚至吸入）。
• 与可能影响炎症测量的慢性炎症状况共病（包括但不限于风湿病，例如 系统性红斑狼疮和炎症性肠病）。
• 外周动脉疾病史和/或目前使用华法林或其他抗凝血剂/抗血小板剂（不允许使用低剂量阿司匹林/非甾体抗炎药），研究者和/或 GSK 医学监察员认为这些会干扰研究程序、结果或损害受试者安全。
• 有淋巴管炎和/或淋巴水肿病史的受试者或任何被认为有患这些病症风险的受试者，例如接受过手术导致与正常淋巴引流相关的组织丢失（例如 腋窝淋巴结清扫术/与乳房手术相关的切除术）。