Влияние Дарапладиба на вызванные кантаридином воспалительные волдыри у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2)

Критерии включения:

• Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 60 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Субъект женского пола имеет право участвовать, если он: не имеет детородного потенциала, определяемого как женщина в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 миллимеждународных единиц (ММЕ)/мл (мл) и эстрадиола < 40 пикограммов (пг)/мл (< 147 пикомолей на литр [пмоль/л]) является подтверждающим]. [Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, перечисленных в протоколе, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции]; Способна к деторождению и воздерживается (воздержание от пенильно-вагинального полового акта должно соответствовать предпочтительному и обычному образу жизни субъекта) или соглашается использовать один из методов контрацепции, перечисленных в протоколе, в течение соответствующего периода времени (как определено этикетке продукта или исследователю) до начала дозирования, чтобы в достаточной степени свести к минимуму риск беременности в этот момент. Субъекты женского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств в течение 42 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Индекс массы тела (ИМТ) в пределах 19,0-35,0 килограммы на квадратный метр (кг/м^2) (включительно).
• Коррекция интервала QTc по Фридериции (QTcF) <480 миллисекунд (мс) у всех субъектов, в том числе с блокадой ножек пучка Гиса на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ). Обратите внимание, что если начальное значение QTc удлинено, ЭКГ следует повторить еще два раза (с интервалом не менее 5 минут между показаниями ЭКГ) и использовать среднее из 3 значений QTc для определения приемлемости.

Дополнительные критерии для пациентов с диабетом

• Диагноз СД2, установленный ответственным врачом на основании медицинского обследования, включая анамнез, физикальное обследование и лабораторные анализы, с началом не менее чем за 6 месяцев до скрининга и при стабильном лечении в течение 3 месяцев до скрининга.
• У субъектов не было недавних изменений или ожиданий будущих изменений антигипергликемической терапии в течение 3-месячного периода до и во время исследования соответственно.
• Субъекты будут иметь хороший периферический пульс и отсутствие потери периферической чувствительности, что определяется физикальным обследованием.
• Уровни гликозилированного гемоглобина (HbA1c) <= 8,0% при скрининге. Дополнительные критерии для здоровых субъектов (если они включены в Часть B)
• Здоров, согласно заключению ответственного и опытного врача на основании медицинского осмотра, включая историю болезни, физикальное обследование, основные показатели жизнедеятельности, общий анализ крови и клиническую биохимию. Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции может быть включен только в том случае, если исследователь и медицинский монитор GSK согласны с тем, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не помешает процедурам исследования.

Критерии исключения для всех предметов:

• Положительный результат поверхностного антигена гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С в течение 3 месяцев после скрининга.
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре). Аномальные функциональные пробы печени при скрининге. Для здоровых лиц: аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза и билирубин >=1,5xверхней границы нормы (ВГН) (выделенный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%) при скрининг.
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется следующим образом: Для участков в Соединенном Королевстве (Великобритания): среднее недельное потребление >21 единицы для мужчин или >14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 граммам (г) алкоголя: полпинты (примерно 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) порция спиртных напитков.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 90 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Невозможность воздержаться от приема рецептурных препаратов, принимаемых периодически (по мере необходимости), или безрецептурных препаратов; к ним относятся витамины, травяные и пищевые добавки (включая зверобой) в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до 1-го дня сеанса 1 и продолжается до последний контрольный визит (за исключением парацетамола).
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или наличие в анамнезе лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя GSK, является противопоказанием для их участия.
• Анафилаксия и/или анафилактоидные (похожие на анафилаксию) реакции или тяжелые аллергические реакции в анамнезе.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• В настоящее время изучается экспериментальное устройство.
• Беременные женщины (по результатам положительного теста на бета-человеческий хорионический гонадотропин в сыворотке при скрининге и в 1-й день сеанса 1, а также перед введением дозы в 1-й день сеанса 2) или кормящие самки.
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, изложенным в протоколе.
• Субъект психически или юридически недееспособен.
• Невозможно воздержаться от употребления грейпфрутового сока за 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата и до сбора окончательного образца на каждом сеансе.
• Субъекты, оба родителя которых имеют японское, китайское или корейское происхождение.
• Текущий курильщик или бывший постоянный курильщик в течение 6 месяцев до визита для скрининга.
• Предыдущее воздействие дарапладиба (SB-480848).
• Наличие на любом из предплечий татуировок, невусов, рубцов, келоидов, гипер- или гипопигментации. Субъекты с очень светлой кожей, очень темной кожей, чрезмерным оволосением или любыми кожными аномалиями, которые, по мнению исследователя, могут помешать оценке исследования.
• Субъекты с келоидами, кожной аллергией, гиперчувствительностью или контактным дерматитом в анамнезе, включая предыдущие реакции на повязки, которые будут использоваться в исследовании, или любое хроническое кожное заболевание, за исключением изолированных поражений (например, бородавки), удаленные от предполагаемого места нанесения кантаридина.
• Другие вопросы, которые, по мнению следователя, исключают участие в исследовании.

Дополнительные критерии для пациентов с диабетом:

• Аномальные функциональные пробы печени при скрининге. Для субъектов с СД2: АЛТ или АСТ >=2,5 х ВГН, или щелочная фосфатаза, или общий билирубин >=1,5 х ВГН при скрининге. Текущее регулярное использование или ожидаемая потребность в противовоспалительных препаратах (например, Нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП], включая низкие дозы аспирина, глюкокортикоиды) и иммуномодулирующая терапия во время исследования.
• Невозможность воздержаться от употребления безрецептурных препаратов; к ним относятся витамины, травяные и пищевые добавки (включая зверобой) в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до 1-го дня сеанса 1 и продолжается до последний контрольный визит. Предполагаемое добавление новых методов лечения или изменение режима использования постоянно назначаемых рецептурных препаратов со следующими исключениями: корректировка дозы противодиабетических препаратов, антигипертензивных препаратов или другие изменения, которые, по мнению исследователя и GSK Medical Monitor, не вмешиваться в процедуры исследования, его результаты и не ставить под угрозу безопасность субъекта.
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия, несмотря на изменения образа жизни и фармакотерапию, или на терапии высокими дозами статинов (например, эквивалентно аторвастатину >40 мг/сут) и/или изменить тип или дозу антигипертензивных препаратов или статинов в течение 3-месячного периода до и ожидаемого во время исследования. Плохо контролируемая артериальная гипертензия относится либо к систолическому артериальному давлению > 160 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.), либо к диастолическому артериальному давлению > 110 мм рт. ст. (среднее значение 3 измерений в соответствии с условиями, указанными в протоколе). Пациенты могут быть включены в исследование, если адаптация к лекарствам от артериального давления приводит к улучшению контроля гипертонии на исходном визите).
• Текущее или планируемое введение сильных пероральных или инъекционных ингибиторов изофермента цитохрома P-450 3A4 (CYP3A4).
• Тяжелая почечная недостаточность (например, у пациентов с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 квадратный метр или получающие хронический диализ) или нефрэктомия или трансплантация почки в анамнезе (независимо от функции почек).
• Текущая тяжелая сердечная недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
• Субъекты, в настоящее время страдающие астмой (на основании исключения применения кортикостероидов, даже ингаляционных).
• Сопутствует хроническим воспалительным заболеваниям, которые могут повлиять на показатели воспаления (включая, помимо прочего, ревматологические заболевания, например, системная красная волчанка и воспалительные заболевания кишечника).
• Заболевания периферических артерий в анамнезе и/или текущий прием варфарина или других антикоагулянтов/антитромбоцитарных средств (низкие дозы аспирина/НПВП не допускаются), которые, по мнению исследователя и/или медицинского монитора GSK, будут мешать с процедурами исследования, результатом или риском для безопасности субъекта.
• Субъекты с лимфангитом и/или лимфедемой в анамнезе или любой субъект, который считается подверженным риску этих состояний, например. подвергся хирургическому вмешательству, что привело к потере ткани, связанной с нормальным лимфоидным оттоком (например, диссекция / иссечение подмышечных лимфатических узлов, связанная с операцией на груди).