Effekt av Darapladib på Cantharidin-inducerade inflammatoriska blåsor hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM)

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna mellan 18 och 60 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon har: icke-fertil ålder definierad som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 milli-internationella enheter (MIU)/milliliter (mL) och östradiol < 40 pikogram (pg)/ml (< 147 pikomol per liter [pmol/L]) är bekräftande]. [Kvinnor på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna som anges i protokollet om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT bör det gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod]; Barnfödande potential och är abstinent (avhållsamhet från penis-vaginalt samlag måste överensstämma med patientens föredragna och vanliga livsstil) eller samtycker till att använda en av preventivmetoderna som anges i protokollet under en lämplig tidsperiod (som bestäms av produktetiketten eller utredaren) innan doseringen påbörjas för att tillräckligt minimera risken för graviditet vid den tidpunkten. Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda preventivmedel fram till 42 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Body mass index (BMI) inom intervallet 19,0-35,0 kilogram per kvadratmeter kvadrat (kg/m^2) (inklusive).
• QTc-intervall Fridericia-korrigering (QTcF) <480 millisekunder (ms) i alla försökspersoner, inklusive de med grenblock vid screening-EKG (EKG). Observera att om det initiala QTc-värdet förlängs ska EKG:et upprepas två gånger till (med minst 5 minuter mellan EKG-avläsningarna) och medelvärdet av de 3 QTc-värdena används för att bestämma lämplighet.

Ytterligare kriterier för diabetiker

• En diagnos av T2DM som fastställts av en ansvarig läkare baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning och laboratorietester, med debut minst 6 månader före screening och på stabil behandling i 3 månader före screening.
• Försökspersonerna har inga nya förändringar eller förväntan om framtida förändringar i antihyperglykemiska terapier under 3-månadersperioden före respektive under studien.
• Försökspersonerna kommer att ha goda perifera pulser och ingen perifer sensorisk förlust enligt fysisk undersökning.
• Nivåer av glykosylerat hemoglobin (HbA1c) <= 8,0 % vid screening. Ytterligare kriterier för friska ämnen (om de rekryteras i del B)
• Frisk enligt bedömning av en ansvarig och erfaren läkare, baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, fullständigt blodvärde och klinisk kemi. En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar utanför referensintervallet för den studerade populationen får endast inkluderas om utredaren och GSK Medical Monitor är överens om att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna.

Uteslutningskriterier för alla ämnen:

• Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen eller positivt Hepatit C-antikroppsresultat inom 3 månader efter screening
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar). Onormala leverfunktionstester vid screening. För friska försökspersoner: aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT), alkaliskt fosfatas och bilirubin >=1,5x övre normalgräns (ULN) (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%) vid undersökning.
• En positiv drog/alkoholskärm före studien.
• Ett positivt test för HIV-antikropp.
• Historik av regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som: För platser i Storbritannien (UK): ett genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män eller >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 gram (g) alkohol: en halv pint (cirka 240 ml) öl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mått sprit.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 90 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• oförmögen att avstå från att använda receptbelagda läkemedel som tas periodiskt (efter behov) eller receptfria läkemedel; dessa inkluderar vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dag 1 av session 1 och fortsätter tills det sista uppföljningsbesöket (med undantag för paracetamol).
• Tidigare känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Anamnes på anafylaxi och/eller anafylaktoida (liknande anafylaxi) reaktioner eller allvarliga allergiska reaktioner.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
• För närvarande i en studie av en undersökningsapparat.
• Gravida kvinnor (bestämt genom positivt serum beta humant koriongonadotropintest vid screening och på dag 1 av session 1, och fördos på dag 1 av session 2) eller lakterande kvinnor.
• Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet.
• Ämnet är mentalt eller juridiskt oförmögen.
• Det går inte att avstå från att konsumera grapefruktjuice från 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och fram till insamling av det slutliga provet i varje session.
• Ämnen med båda föräldrar av japansk, kinesisk eller koreansk härkomst.
• Aktuell rökare eller tidigare vanlig rökare inom 6 månader före screeningbesöket.
• Tidigare exponering för darapladib (SB-480848).
• Närvaro på antingen underarm av tatueringar, naevi, ärr, keloider, hyper- eller hypopigmentering. Försökspersoner med mycket ljus hy, mycket mörk hy, överdrivet hår eller andra hudavvikelser som, enligt utredarens uppfattning, kan störa studiebedömningarna.
• Försökspersoner med en historia av keloider, hudallergi, överkänslighet eller kontaktdermatit, inklusive tidigare reaktioner på förband som ska användas i studien, eller någon kronisk hudsjukdom förutom isolerade lesioner (t. vårtor) på avstånd från det avsedda stället för applicering av kantaridin.
• Andra frågor som enligt utredarens uppfattning skulle hindra deltagande i studien.

Ytterligare kriterier för diabetiker:

• Onormala leverfunktionstester vid screening. För T2DM-personer: ALAT eller ASAT >=2,5 x ULN eller alkaliskt fosfatas eller totalt bilirubin >=1,5 x ULN vid screening. Aktuell regelbunden användning av eller förväntat behov av antiinflammatoriska läkemedel (t.ex. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [NSAID] inklusive lågdos aspirin, glukokortikoider) och immunmodulerande terapier under studien.
• Kan inte avstå från att använda receptfria läkemedel; dessa inkluderar vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dag 1 av session 1 och fortsätter tills det sista uppföljningsbesöket. Förväntat tillägg av nya terapier, eller en förändring i användningen av kroniskt administrerade receptbelagda läkemedel, med följande undantag: dosjusteringar för antidiabetiska läkemedel, blodtryckssänkande läkemedel eller andra förändringar som enligt utredaren och GSK Medical Monitor kommer att inte störa studieprocedurerna, resultatet eller äventyra ämnessäkerheten.
• Dåligt kontrollerad hypertoni trots livsstilsförändringar och farmakoterapi, eller på högdos statinbehandling (t. motsvarande atorvastatin >40 mg/dagligen), och/eller har en förändring i typen eller dosen av antihypertensiva eller statinläkemedel under 3-månadersperioden före och förväntad under studien. Dåligt kontrollerad hypertoni avser antingen systoliskt blodtryck >160 millimeter kvicksilver (mmHg) eller diastoliskt blodtryck >110mmHg (medelvärde av 3 mätningar enligt protokollspecificerade förhållanden). Patienter kan delta i studien om anpassningen till blodtrycksmediciner resulterar i förbättrad kontroll av hypertoni vid baslinjebesöket).
• Pågående eller planerad administrering av starka orala eller injicerbara cytokrom P-450 isoenzym 3A4 (CYP3A4) hämmare.
• Svårt nedsatt njurfunktion (t.ex. patienter med en uppskattad glomerulär filtrationshastighet <30 ml/minut/1,73 kvadratmeter eller får kronisk dialys) eller historia av nefrektomi eller njurtransplantation (oavsett njurfunktion).
• Aktuell allvarlig hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV).
• Försökspersoner som för närvarande lider av astma (på grundval av att man utesluter användning av kortikosteroider, även inhalerade).
• Samtidigt med kroniska inflammatoriska tillstånd som kan påverka mätningar av inflammation (inklusive men inte begränsat till reumatologiska störningar, t.ex. systemisk lupus erythematosus och inflammatorisk tarmsjukdom).
• Historik med perifer artärsjukdom och/eller aktuell användning av warfarin eller andra antikoagulantia/trombocythämmande medel (lågdos acetylsalicylsyra/NSAID är inte tillåtna) som enligt utredaren och/eller GSK Medical Monitor kommer att störa med studieprocedurerna, resultatet eller äventyra ämnessäkerheten.
• Försökspersoner med en historia av lymfangit och/eller lymfödem eller någon patient som anses vara i riskzonen för dessa tillstånd, t.ex. har genomgått kirurgi som resulterat i förlust av vävnad i samband med normal lymfoiddränage (t.ex. axillär lymfkörteldissektion/excision relaterad till bröstkirurgi).