Účinek darapladibu na zánětlivé puchýře vyvolané kantaridinem u pacientů s diabetem mellitus 2. typu (T2DM)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku od 18 do 60 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Subjekt ženského pohlaví je způsobilý k účasti, pokud má: potenciál pro plodnost definovaný jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 mili-mezinárodních jednotek (MIU)/mililitr (ml) a estradiol < 40 pikogramů (pg)/ml (< 147 pikomolů na litr [pmol/l]) je potvrzující]. [Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce uvedených v protokolu, pokud chtějí během studie pokračovat v HRT. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT by mezi ukončením léčby a odběrem krve měly uplynout alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody]; potenciál otěhotnět a je abstinent (abstinence od penilně-vaginálního styku musí být v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu) nebo souhlasí s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v protokolu po přiměřenou dobu (jak je stanoveno etiketa přípravku nebo zkoušející) před zahájením dávkování, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění v tomto okamžiku. Ženské subjekty musí souhlasit s používáním antikoncepce do 42 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 19,0-35,0 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2) (včetně).
• QTc interval Fridericia korekce (QTcF) < 480 milisekund (ms) u všech subjektů, včetně těch s blokádou raménka na screeningovém elektrokardiogramu (EKG). Všimněte si, že pokud je počáteční hodnota QTc prodloužena, EKG by se mělo zopakovat ještě dvakrát (s alespoň 5 minutami mezi čteními EKG) a ke stanovení způsobilosti by se měl použít průměr 3 hodnot QTc.

Další kritéria pro diabetiky

• Diagnóza T2DM stanovená odpovědným lékařem na základě lékařského vyšetření včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření a laboratorních testů, s nástupem nejméně 6 měsíců před screeningem a při stabilní léčbě po dobu 3 měsíců před screeningem.
• Subjekty nemají žádné nedávné změny nebo očekávání budoucích změn v antihyperglykemických terapiích během období 3 měsíců před a během studie, v daném pořadí.
• Subjekty budou mít dobré periferní pulzy a žádnou periferní senzorickou ztrátu, jak bylo stanoveno fyzikálním vyšetřením.
• Hladiny glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) <= 8,0 % při screeningu. Další kritéria pro zdravé subjekty (pokud jsou přijati v části B)
• Zdravý, jak určí odpovědný a zkušený lékař na základě lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, kompletního krevního obrazu a klinické chemie. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zahrnut pouze v případě, že se zkoušející a lékař GSK dohodnou, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude interferovat s postupy studie.

Kritéria vyloučení pro všechny předměty:

• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známých jaterních nebo žlučových abnormalit (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů). Abnormální jaterní funkční testy při screeningu. Pro zdravé subjekty: aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza a bilirubin >=1,5x horní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%) při promítání.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako: Pro místa ve Spojeném království (UK): průměrný týdenní příjem >21 jednotek pro muže nebo >14 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 gramům (g) alkoholu: půl půllitru (přibližně 240 ml) piva, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrce lihovin.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem podávání v aktuální studii: 90 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• neschopnost zdržet se užívání léků na předpis užívaných přerušovaně (podle potřeby) nebo léků bez předpisu; tyto zahrnují vitamíny, bylinné a dietní doplňky (včetně třezalky tečkované) do 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dnem 1. sezení a pokračují až do poslední následná návštěva (s výjimkou paracetamolu).
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru GSK kontraindikuje jejich účast.
• Anafylaxe a/nebo anafylaktoidní (připomínající anafylaxi) reakce nebo závažné alergické reakce v anamnéze.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• V současné době ve studii výzkumného zařízení.
• Těhotné ženy (jak bylo stanoveno pozitivním testem na beta lidský choriový gonadotropin v séru při screeningu a v Den 1 1. sezení a před podáním dávky 1. den 2. sezení) nebo kojící ženy.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý.
• Nelze se zdržet konzumace grapefruitové šťávy 7 dní před první dávkou studovaného léku a až do odběru konečného vzorku při každém sezení.
• Subjekty s oběma rodiči japonského, čínského nebo korejského původu.
• Současný kuřák nebo bývalý pravidelný kuřák do 6 měsíců před screeningovou návštěvou.
• Předchozí expozice darapladibu (SB-480848).
• Přítomnost tetování na předloktí, névů, jizev, keloidů, hyper- nebo hypopigmentace. Subjekty s velmi světlou pletí, velmi tmavou kůží, nadměrným ochlupením nebo jakýmikoli kožními abnormalitami, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat hodnocení studie.
• Subjekty s anamnézou keloidů, kožní alergie, přecitlivělosti nebo kontaktní dermatitidy, včetně předchozích reakcí na obvazy, které mají být použity ve studii, nebo s jakoukoli chronickou kožní poruchou s výjimkou izolovaných lézí (např. bradavice) vzdálené od zamýšleného místa aplikace kantaridinu.
• Další problémy, které by podle názoru zkoušejícího bránily účasti ve studii.

Další kritéria pro diabetiky:

• Abnormální jaterní funkční testy při screeningu. Pro subjekty s T2DM: ALT nebo AST >=2,5 x ULN nebo alkalická fosfatáza nebo celkový bilirubin >=1,5 x ULN při screeningu. Současné pravidelné užívání nebo předpokládaná potřeba protizánětlivých léků (např. Nesteroidní protizánětlivé léky [NSAID] včetně nízké dávky aspirinu, glukokortikoidů) a imunomodulační terapie během studie.
• Neschopnost zdržet se užívání léků bez předpisu; tyto zahrnují vitamíny, bylinné a dietní doplňky (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dnem 1. sezení a pokračují až do závěrečná následná návštěva. Předpokládané přidání nových terapií nebo změna v užívání chronicky podávaných léků na předpis, s následujícími výjimkami: úpravy dávek antidiabetických léků, antihypertenziv nebo jiné změny, které podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor budou nezasahovat do studijních postupů, výsledků nebo ohrožovat bezpečnost subjektu.
• Špatně kontrolovaná hypertenze navzdory úpravám životního stylu a farmakoterapii nebo při léčbě vysokými dávkami statinů (např. ekvivalent atorvastatinu >40 mg/den) a/nebo u nich došlo ke změně typu nebo dávky antihypertenziv nebo statinových léků během období 3 měsíců před studií a předpokládané v průběhu studie. Špatně kontrolovaná hypertenze označuje buď systolický krevní tlak >160 milimetrů rtuti (mmHg) nebo diastolický krevní tlak >110mmHg (průměr ze 3 měření podle podmínek specifikovaných protokolem). Pacienti mohou do studie vstoupit, pokud úprava léků na krevní tlak povede ke zlepšení kontroly hypertenze při základní návštěvě).
• Současné nebo plánované podávání silných perorálních nebo injekčních inhibitorů izoenzymu 3A4 cytochromu P-450 (CYP3A4).
• Těžké poškození ledvin (např. pacienti s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace <30 ml/min/1,73 metr čtvereční nebo podstupující chronickou dialýzu) nebo anamnézu nefrektomie nebo transplantace ledviny (bez ohledu na funkci ledvin).
• Současné těžké srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association).
• Subjekty aktuálně trpící astmatem (na základě vyloučení užívání kortikosteroidů, a to i inhalačních).
• Komorbidní s chronickými zánětlivými stavy, které by mohly ovlivnit měření zánětu (včetně, ale bez omezení na revmatologické poruchy, např. systémový lupus erythematodes a zánětlivé onemocnění střev).
• Anamnéza onemocnění periferních tepen a/nebo současné užívání warfarinu nebo jiných antikoagulancií/protidestičkových látek (nízké dávky aspirinu/NSAID nejsou povoleny), které podle názoru zkoušejícího a/nebo GSK Medical Monitor ovlivní s postupy studie, výsledkem nebo ohrožením bezpečnosti subjektu.
• Subjekty s anamnézou lymfangitidy a/nebo lymfedému nebo jakýkoli subjekt, který je považován za ohrožený těmito stavy, např. podstoupil chirurgický zákrok vedoucí ke ztrátě tkáně spojené s normální lymfoidní drenáží (např. disekce / excize axilárních lymfatických uzlin související s operací prsu).