Wirkung von Darapladib auf Cantharidin-induzierte entzündliche Blasen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM)

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 60 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Eine weibliche Testperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie folgendes hat: nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 Milli-Internationale Einheiten (MIU)/Milliliter (ml) und Östradiol < 40 Pikogramm (pg)/ml (< 147 Pikomol pro Liter [pmol/L]) ist bestätigend]. [Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT sollten zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2–4 Wochen vergehen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen]; Sie sind im gebärfähigen Alter und abstinent (die Abstinenz vom Geschlechtsverkehr zwischen Penis und Vagina muss mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person vereinbar sein) oder stimmt der Anwendung einer der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden für einen angemessenen Zeitraum zu (wie von festgelegt). (siehe Produktetikett oder Prüfer) vor Beginn der Dosierung, um das Risiko einer Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt ausreichend zu minimieren. Weibliche Probanden müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln bis 42 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation zustimmen.
• Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 19,0-35,0 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich).
• QTc-Intervall-Fridericia-Korrektur (QTcF) <480 Millisekunden (ms) bei allen Probanden, einschließlich derjenigen mit Schenkelblock beim Screening-Elektrokardiogramm (EKG). Beachten Sie, dass bei einer Verlängerung des anfänglichen QTc-Werts das EKG noch zweimal wiederholt werden sollte (mit mindestens 5 Minuten zwischen den EKG-Messungen) und der Durchschnitt der 3 QTc-Werte zur Bestimmung der Eignung herangezogen werden sollte.

Zusätzliche Kriterien für Diabetiker

• Eine Diagnose von T2DM, die von einem verantwortlichen Arzt auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung und Labortests festgestellt wird, mit Beginn mindestens 6 Monate vor dem Screening und unter stabiler Behandlung für 3 Monate vor dem Screening.
• Die Probanden hatten im 3-Monats-Zeitraum vor bzw. während der Studie keine aktuellen Änderungen oder Erwartungen an zukünftige Änderungen bei antihyperglykämischen Therapien.
• Die Probanden haben einen guten peripheren Puls und keinen peripheren sensorischen Verlust, wie durch körperliche Untersuchung festgestellt.
• Werte des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) <= 8,0 % beim Screening. Zusätzliche Kriterien für gesunde Probanden (falls in Teil B rekrutiert)
• Gesund, wie von einem verantwortungsbewussten und erfahrenen Arzt auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalfunktionen, vollständigem Blutbild und klinischer Chemie festgestellt. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population kann nur dann eingeschlossen werden, wenn der Prüfer und der medizinische GSK-Monitor übereinstimmen, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren mit sich bringt und die Studienabläufe nicht beeinträchtigt.

Ausschlusskriterien für alle Fächer:

• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper vor der Studie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannter Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine). Abnormale Leberfunktionstests beim Screening. Für gesunde Probanden: Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase und Bilirubin >=1,5x obere Normgrenze (ULN) (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 % beträgt). Screening.
• Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: Für Standorte im Vereinigten Königreich (UK): eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >21 Einheiten für Männer oder >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 Gramm (g) Alkohol: ein halbes Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 90 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.
• Sie können nicht auf die Einnahme verschreibungspflichtiger Medikamente (nach Bedarf) oder nicht verschreibungspflichtiger Medikamente verzichten; Dazu gehören Vitamine, Kräuter und Nahrungsergänzungsmittel (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Tag 1 der ersten Sitzung und bis dahin der letzte Nachuntersuchungsbesuch (mit Ausnahme von Paracetamol).
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des GSK Medical Monitor eine Kontraindikation für deren Teilnahme darstellen.
• Anaphylaxie und/oder anaphylaktoide (anaphylaxieähnliche) Reaktionen oder schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Derzeit in einer Studie zu einem Prüfgerät.
• Schwangere Frauen (bestimmt durch einen positiven Serum-Beta-Test auf humanes Choriongonadotropin beim Screening und am Tag 1 von Sitzung 1 und vor der Gabe am Tag 1 von Sitzung 2) oder stillende Frauen.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Das Subjekt ist geistig oder geschäftsunfähig.
• Ab 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation und bis zur Entnahme der letzten Probe in jeder Sitzung kann auf den Konsum von Grapefruitsaft nicht verzichtet werden.
• Probanden, bei denen beide Eltern japanischer, chinesischer oder koreanischer Abstammung sind.
• Derzeitiger Raucher oder ehemaliger regelmäßiger Raucher innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch.
• Frühere Exposition gegenüber Darapladib (SB-480848).
• Vorhandensein von Tätowierungen, Nävi, Narben, Keloiden, Hyper- oder Hypopigmentierung auf einem der Unterarme. Probanden mit sehr heller Haut, sehr dunkler Haut, übermäßiger Behaarung oder anderen Hautanomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienbewertungen beeinträchtigen könnten.
• Personen mit einer Vorgeschichte von Keloiden, Hautallergien, Überempfindlichkeit oder Kontaktdermatitis, einschließlich früherer Reaktionen auf die in der Studie zu verwendenden Verbände, oder einer chronischen Hauterkrankung mit Ausnahme isolierter Läsionen (z. B. Warzen) entfernt von der vorgesehenen Applikationsstelle von Cantharidin.
• Andere Punkte, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme an der Studie ausschließen würden.

Zusätzliche Kriterien für Diabetiker:

• Abnormale Leberfunktionstests beim Screening. Für T2DM-Patienten: ALT oder AST >=2,5 x ULN oder alkalische Phosphatase oder Gesamtbilirubin >=1,5 x ULN beim Screening. Aktuelle regelmäßige Einnahme oder voraussichtlicher Bedarf an entzündungshemmenden Medikamenten (z. B. Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs), darunter niedrig dosiertes Aspirin, Glukokortikoide) und immunmodulatorische Therapien während der Studie.
• Unfähigkeit, auf die Einnahme nicht verschreibungspflichtiger Medikamente zu verzichten; Dazu gehören Vitamine, Kräuter und Nahrungsergänzungsmittel (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Tag 1 der ersten Sitzung und bis dahin der letzte Nachuntersuchungsbesuch. Voraussichtliche Hinzufügung neuer Therapien oder eine Änderung der Verwendung chronisch verabreichter verschreibungspflichtiger Medikamente, mit folgenden Ausnahmen: Dosisanpassungen für Antidiabetika, blutdrucksenkende Medikamente oder andere Änderungen, die nach Ansicht des Prüfarztes und des GSK Medical Monitor erforderlich sein werden die Studienabläufe und -ergebnisse nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit der Probanden gefährden.
• Schlecht kontrollierter Bluthochdruck trotz Änderungen des Lebensstils und Pharmakotherapie oder unter hochdosierter Statintherapie (z. B. Äquivalent zu Atorvastatin > 40 mg/Tag) und/oder eine Änderung der Art oder Dosis von blutdrucksenkenden Medikamenten oder Statin-Medikamenten während des 3-Monats-Zeitraums vor und während der Studie erwartet wird. Unter schlecht kontrollierter Hypertonie versteht man entweder einen systolischen Blutdruck >160 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder einen diastolischen Blutdruck >110 mmHg (Mittelwert aus 3 Messungen gemäß den im Protokoll festgelegten Bedingungen). Patienten können an der Studie teilnehmen, wenn die Umstellung auf Blutdruckmedikamente zu einer verbesserten Kontrolle des Bluthochdrucks beim Basisbesuch führt.
• Aktuelle oder geplante Verabreichung starker oraler oder injizierbarer Cytochrom-P-450-Isoenzym-3A4-Inhibitoren (CYP3A4).
• Schwere Nierenfunktionsstörung (z. B. Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate <30 ml/Minute/1,73). Quadratmeter oder chronische Dialyse) oder Vorgeschichte einer Nephrektomie oder Nierentransplantation (unabhängig von der Nierenfunktion).
• Derzeitige schwere Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association).
• Personen, die derzeit an Asthma leiden (auf der Grundlage des Ausschlusses der Verwendung von Kortikosteroiden, auch inhalativ).
• Komorbidität mit chronisch entzündlichen Erkrankungen, die die Messung der Entzündung beeinflussen könnten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf rheumatologische Erkrankungen, z. B. systemischer Lupus erythematodes und entzündliche Darmerkrankungen).
• Vorgeschichte einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit und/oder aktuelle Anwendung von Warfarin oder anderen Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmern (niedrig dosiertes Aspirin/NSAIDs sind nicht zulässig), die nach Ansicht des Prüfarztes und/oder des GSK Medical Monitor störend sein werden mit den Studienabläufen, dem Ergebnis oder der Beeinträchtigung der Probandensicherheit.
• Personen mit einer Vorgeschichte von Lymphangitis und/oder Lymphödemen oder Personen, bei denen ein Risiko für diese Erkrankungen besteht, z. B. sich einer Operation unterzogen hat, die zu einem Gewebeverlust im Zusammenhang mit der normalen Lymphdrainage geführt hat (z. B. axilläre Lymphknotendissektion/Exzision im Zusammenhang mit einer Brustoperation).