Effect van Darapladib op door cantharidine geïnduceerde ontstekingsblaren bij proefpersonen met diabetes mellitus type 2 (T2DM)

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw tussen 18 en 60 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij: niet-vruchtbaar is, gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 milli-internationale eenheden (MIU)/milliliter (ml) en oestradiol < 40 picogram (pg)/ml (< 147 picomol per liter [pmol/L]) is bevestigend]. [Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de in het protocol vermelde anticonceptiemethoden moeten gebruiken als zij hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST moeten er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode]; Kan zwanger worden en onthoudt zich (onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap moet in overeenstemming zijn met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon) of stemt ermee in een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die in het protocol worden vermeld gedurende een geschikte periode (zoals bepaald door het productetiket of de onderzoeker) voorafgaand aan de start van de dosering om het risico op zwangerschap op dat moment voldoende te minimaliseren. Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tot 42 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.
• Body mass index (BMI) binnen het bereik van 19,0-35,0 kilogram per vierkante meter (kg/ m^2) (inclusief).
• QTc-interval Fridericia-correctie (QTcF) <480 milliseconden (msec) bij alle proefpersonen, inclusief degenen met bundeltakblok bij screening-elektrocardiogram (ECG). Merk op dat als de initiële QTc-waarde wordt verlengd, het ECG nog twee keer moet worden herhaald (met ten minste 5 minuten tussen ECG-metingen) en het gemiddelde van de 3 QTc-waarden moet worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt.

Aanvullende criteria voor diabetespatiënten

• Een diagnose van T2DM zoals vastgesteld door een verantwoordelijke arts op basis van een medische evaluatie inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumtests, beginnend ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening en met een stabiele behandeling gedurende 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Proefpersonen hebben geen recente veranderingen of anticiperen op toekomstige veranderingen in anti-hyperglykemische therapieën gedurende respectievelijk de periode van 3 maanden vóór en tijdens het onderzoek.
• Proefpersonen zullen goede perifere pulsen hebben en geen perifeer sensorisch verlies zoals bepaald door lichamelijk onderzoek.
• Geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c)-waarden <= 8,0% bij screening. Aanvullende criteria voor gezonde proefpersonen (indien aangeworven in deel B)
• Gezond zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, gebaseerd op een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, volledig bloedbeeld en klinische chemie. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameters buiten het referentiebereik voor de bestudeerde populatie mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker en de GSK Medical Monitor het erover eens zijn dat de bevinding waarschijnlijk geen extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren.

Uitsluitingscriteria voor alle vakken:

• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen). Abnormale leverfunctietesten bij screening. Voor gezonde proefpersonen: aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALAT), alkalische fosfatase en bilirubine >=1,5x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%) bij screening.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als: Voor locaties in het Verenigd Koninkrijk (VK): een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen of >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 gram (g) alcohol: een halve pint (ongeveer 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 90 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Niet in staat zijn om af te zien van het gebruik van geneesmiddelen op recept die met tussenpozen worden ingenomen (indien nodig) of geneesmiddelen zonder recept; deze omvatten vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (waaronder sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het geneesmiddel een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan dag 1 van sessie 1 en doorgaand tot het laatste controlebezoek (met uitzondering van paracetamol).
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Voorgeschiedenis van anafylaxie en/of anafylactoïde (lijkend op anafylaxie) reacties of ernstige allergische reacties.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• Momenteel in een studie van een onderzoeksapparaat.
• Zwangere vrouwtjes (zoals bepaald door positieve serum bèta-humaan choriongonadotrofinetest bij screening en op dag 1 van sessie 1, en pre-dosis op dag 1 van sessie 2) of zogende vrouwtjes.
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen.
• Betrokkene is geestelijk of juridisch gehandicapt.
• Niet in staat om af te zien van consumptie van grapefruitsap vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie en tot het verzamelen van het laatste monster in elke sessie.
• Proefpersonen met beide ouders van Japanse, Chinese of Koreaanse afkomst.
• Huidige roker of voormalig regelmatige roker binnen 6 maanden voor het screeningsbezoek.
• Eerdere blootstelling aan darapladib (SB-480848).
• Aanwezigheid op beide onderarmen van tatoeages, naevi, littekens, keloïden, hyper- of hypopigmentatie. Proefpersonen met een zeer lichte huid, zeer donkere huid, overmatig haar of huidafwijkingen die, naar de mening van de onderzoeker, de onderzoeksbeoordelingen kunnen verstoren.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van keloïden, huidallergie, overgevoeligheid of contactdermatitis, inclusief eerdere reacties op in het onderzoek te gebruiken verbanden, of een chronische huidaandoening behalve geïsoleerde laesies (bijv. wratten) verwijderd van de beoogde toedieningsplaats van cantharidine.
• Andere zaken die naar de mening van de onderzoeker deelname aan het onderzoek in de weg staan.

Aanvullende criteria voor diabetici:

• Abnormale leverfunctietesten bij screening. Voor proefpersonen met T2DM: ALAT of ASAT >=2,5 x ULN of alkalische fosfatase of totaal bilirubine >=1,5 x ULN bij screening. Huidig ​​regelmatig gebruik van of verwachte behoefte aan ontstekingsremmende medicijnen (bijv. Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen [NSAID's] inclusief lage dosis aspirine, glucocorticoïden) en immuunmodulerende therapieën tijdens het onderzoek.
• Niet kunnen afzien van het gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen; deze omvatten vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (waaronder sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het geneesmiddel een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan dag 1 van sessie 1 en doorgaand tot het laatste vervolgbezoek. Verwachte toevoeging van nieuwe therapieën, of een verandering in het gebruik van chronisch toegediende geneesmiddelen op recept, met de volgende uitzonderingen: dosisaanpassingen voor antidiabetica, antihypertensiva of andere veranderingen die naar de mening van de onderzoeker en GSK Medical Monitor zullen niet interfereren met de studieprocedures, het resultaat of de veiligheid van het onderwerp in gevaar brengen.
• Slecht gecontroleerde hypertensie ondanks veranderingen in levensstijl en farmacotherapie, of hoge doses statinetherapie (bijv. equivalent aan atorvastatine >40 mg/dag), en/of een verandering hebben in het type of de dosis antihypertensiva of statinemedicatie gedurende de periode van 3 maanden voorafgaand aan en voorzien tijdens het onderzoek. Slecht gecontroleerde hypertensie verwijst naar systolische bloeddruk >160 millimeter kwik (mmHg) of diastolische bloeddruk >110 mmHg (gemiddelde van 3 metingen volgens protocol-gespecificeerde voorwaarden). Patiënten kunnen deelnemen aan het onderzoek als de aanpassing aan bloeddrukmedicatie resulteert in een verbeterde controle van hypertensie bij het basislijnbezoek).
• Huidige of geplande toediening van sterke orale of injecteerbare cytochroom P-450 iso-enzym 3A4 (CYP3A4)-remmers.
• Ernstige nierfunctiestoornis (bijv. patiënten met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <30 ml/minuut/1,73 vierkante meter of chronische dialyse ondergaan) of een voorgeschiedenis van nefrectomie of niertransplantatie (ongeacht de nierfunctie).
• Huidig ​​ernstig hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV).
• Onderwerpen die momenteel aan astma lijden (op basis van uitsluiting van gebruik van corticosteroïden, zelfs inhalatie).
• Comorbide met chronische inflammatoire aandoeningen die metingen van ontsteking kunnen beïnvloeden (inclusief, maar niet beperkt tot reumatologische aandoeningen, b.v. systemische lupus erythematosus en inflammatoire darmziekte).
• Voorgeschiedenis van perifere arteriële ziekte en/of huidig ​​gebruik van warfarine of andere anticoagulantia/antibloedplaatjesmiddelen (lage dosis aspirine/NSAID's zijn niet toegestaan) die naar de mening van de onderzoeker en/of de GSK Medical Monitor de met de studieprocedures, het resultaat of de veiligheid van het onderwerp in gevaar brengen.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van lymfangitis en/of lymfoedeem of een proefpersoon die geacht wordt risico te lopen op deze aandoeningen, b.v. een operatie heeft ondergaan die resulteerde in weefselverlies geassocieerd met normale lymfoïde drainage (bijv. oksellymfeklierdissectie/-excisie in verband met een borstoperatie).