Efecto de darapladib sobre las ampollas inflamatorias inducidas por cantaridina en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2)

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer entre 18 y 60 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si: no tiene potencial fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona folículo estimulante (FSH) simultánea > 40 miliunidades internacionales (MIU)/mililitro (mL) y estradiol < 40 picogramos (pg)/mL (< 147 picomoles por litro [pmol/L]) es confirmatorio]. [Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, deben transcurrir al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Tras la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de la TRH durante el estudio sin utilizar ningún método anticonceptivo]; Potencial de procrear y es abstinente (la abstinencia del coito peneano-vaginal debe ser consistente con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto) o acepta usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo durante un período de tiempo apropiado (según lo determinado por la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deben aceptar usar métodos anticonceptivos hasta 42 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 19.0-35.0 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2) (inclusive).
• Intervalo QTc Corrección de Fridericia (QTcF) <480 milisegundos (mseg) en todos los sujetos, incluidos aquellos con bloqueo de rama del haz de His en el electrocardiograma (ECG) de detección. Tenga en cuenta que si el valor inicial de QTc se prolonga, el ECG debe repetirse dos veces más (con al menos 5 minutos entre lecturas de ECG) y se debe usar el promedio de los 3 valores de QTc para determinar la elegibilidad.

Criterios adicionales para sujetos diabéticos

• Un diagnóstico de DM2 determinado por un médico responsable basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico y pruebas de laboratorio, con inicio al menos 6 meses antes de la selección y con tratamiento estable durante 3 meses antes de la prueba.
• Los sujetos no tienen cambios recientes o anticipación de cambios futuros en las terapias antihiperglucemiantes durante el período de 3 meses antes y durante el estudio, respectivamente.
• Los sujetos tendrán buenos pulsos periféricos y ninguna pérdida sensorial periférica según lo determine el examen físico.
• Niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) <= 8,0 % en la selección. Criterios adicionales para sujetos sanos (si se reclutan en la Parte B)
• Saludable según lo determinado por un médico responsable y experimentado, basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, signos vitales, hemograma completo y química clínica. Un sujeto con una anomalía clínica o parámetros de laboratorio fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede incluirse solo si el investigador y el monitor médico de GSK están de acuerdo en que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y no interfiera con los procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión para todas las materias:

• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo antes del estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos). Pruebas de función hepática anormales en la selección. Para sujetos sanos: aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina y bilirrubina >=1,5xlímite superior normal (LSN) (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35%) al poner en pantalla.
• Una prueba de alcohol/drogas previa al estudio positiva.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como: Para sitios del Reino Unido (RU): una ingesta semanal promedio de >21 unidades para hombres o >14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 gramos (g) de alcohol: media pinta (aproximadamente 240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 90 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• No puede abstenerse del uso de medicamentos recetados tomados de forma intermitente (según sea necesario) o medicamentos sin receta; estos incluyen vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del Día 1 de la sesión 1 y continuando hasta la última visita de seguimiento (con la excepción de paracetamol).
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos, o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del Investigador o del Monitor Médico de GSK, contraindique su participación.
• Antecedentes de anafilaxia y/o reacciones anafilactoides (similares a la anafilaxia) o respuestas alérgicas graves.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• Actualmente en un estudio de un dispositivo de investigación.
• Mujeres embarazadas (según lo determinado por una prueba de gonadotropina coriónica humana beta en suero positiva en la selección y el día 1 de la sesión 1, y antes de la dosis el día 1 de la sesión 2) o mujeres lactantes.
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
• El sujeto está mental o legalmente incapacitado.
• No poder abstenerse de consumir zumo de pomelo desde los 7 días previos a la primera dosis de la medicación del estudio y hasta la recogida de la muestra final en cada sesión.
• Sujetos con ambos padres de ascendencia japonesa, china o coreana.
• Fumador actual o exfumador habitual en los 6 meses anteriores a la visita de selección.
• Exposición previa a darapladib (SB-480848).
• Presencia en cualquiera de los dos antebrazos de tatuajes, nevus, cicatrices, queloides, hiperpigmentación o hipopigmentación. Sujetos con piel muy blanca, piel muy oscura, exceso de vello o cualquier anormalidad en la piel que pueda, en opinión del Investigador, interferir con las evaluaciones del estudio.
• Sujetos con antecedentes de queloides, alergia cutánea, hipersensibilidad o dermatitis de contacto, incluidas reacciones previas a los apósitos que se utilizarán en el estudio, o cualquier trastorno crónico de la piel, excepto lesiones aisladas (p. verrugas) alejadas del sitio previsto de aplicación de la cantaridina.
• Otras cuestiones que, en opinión del investigador, impedirían la participación en el estudio.

Criterios adicionales para sujetos diabéticos:

• Pruebas de función hepática anormales en la selección. Para sujetos con DM2: ALT o AST >=2,5 x ULN o fosfatasa alcalina o bilirrubina total >=1,5 x ULN en la selección. Uso regular actual o requerimiento anticipado de medicamentos antiinflamatorios (p. Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos [AINE], incluidas dosis bajas de aspirina, glucocorticoides) y terapias inmunomoduladoras durante el estudio.
• No poder abstenerse del uso de medicamentos sin receta; estos incluyen vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del Día 1 de la sesión 1 y continuando hasta la última visita de seguimiento. Adición anticipada de nuevas terapias, o un cambio en el uso de medicamentos recetados administrados crónicamente, con las siguientes excepciones: ajustes de dosis para medicamentos antidiabéticos, medicamentos antihipertensivos u otros cambios que, en opinión del Investigador y del Monitor Médico de GSK, no interferir con los procedimientos del estudio, el resultado o comprometer la seguridad del sujeto.
• Hipertensión mal controlada a pesar de las modificaciones en el estilo de vida y la farmacoterapia, o en tratamiento con dosis altas de estatinas (p. equivalente a atorvastatina >40 mg/día), y/o tiene un cambio en el tipo o la dosis de medicamentos antihipertensivos o estatinas durante el período de 3 meses antes y previsto durante el estudio. La hipertensión mal controlada se refiere a presión arterial sistólica >160 milímetros de mercurio (mmHg) o presión arterial diastólica >110 mmHg (media de 3 mediciones según las condiciones especificadas en el protocolo). Los pacientes pueden ingresar al estudio si el ajuste a los medicamentos para la presión arterial da como resultado un mejor control de la hipertensión en la visita inicial).
• Administración actual o prevista de inhibidores potentes de la isoenzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P-450 por vía oral o inyectable.
• Insuficiencia renal grave (p. ej., pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada <30 ml/minuto/1,73 metro cuadrado o en diálisis crónica) o antecedentes de nefrectomía o trasplante renal (independientemente de la función renal).
• Insuficiencia cardíaca grave actual (clase III o IV de la New York Heart Association).
• Sujetos que padecen asma actualmente (sobre la base de la exclusión del uso de corticosteroides, incluso inhalados).
• Comorbilidad con afecciones inflamatorias crónicas que podrían influir en las mediciones de inflamación (incluidos, entre otros, trastornos reumatológicos, p. lupus eritematoso sistémico y enfermedad inflamatoria intestinal).
• Antecedentes de enfermedad arterial periférica y/o uso actual de warfarina u otros agentes anticoagulantes/antiplaquetarios (no se permiten dosis bajas de aspirina/NSAID) que, en opinión del investigador y/o del monitor médico de GSK, interferirán con los procedimientos del estudio, el resultado o comprometer la seguridad del sujeto.
• Sujetos con antecedentes de linfangitis y/o linfedema o cualquier sujeto que se considere en riesgo de padecer estas afecciones, p. se ha sometido a una cirugía que ha resultado en la pérdida de tejido asociada con el drenaje linfoide normal (p. disección/escisión de ganglios linfáticos axilares relacionada con cirugía mamaria).