A darapladib hatása a Cantharidin által kiváltott gyulladásos hólyagokra 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy nő 18 és 60 év közötti, a beleegyezés aláírásakor.
• Egy női alany akkor jogosult a részvételre, ha: nem fogamzóképes korú, menopauza előtti nő, akinek dokumentált petevezeték-lekötése vagy méheltávolítása van; vagy posztmenopauzális 12 hónapos spontán amenorrhoeaként definiálva [kérdéses esetekben vérminta egyidejű follikulus stimuláló hormonnal (FSH) > 40 milli-nemzetközi egység (MIU)/milliliter (ml) és ösztradiol < 40 pikogramm (pg)/mL (< 147 pikomol literenként [pmol/L]) megerősítő]. [A hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nőknek, akiknek a menopauza állapota kétséges, a protokollban felsorolt ​​fogamzásgátló módszerek valamelyikét kell alkalmazniuk, ha folytatni kívánják a HRT-t a vizsgálat alatt. Ellenkező esetben le kell állítani a hormonpótló kezelést, hogy a vizsgálatba való felvétel előtt megerősíthessék a menopauza utáni állapotukat. A legtöbb hormonpótló kezelési forma esetében legalább 2-4 hétnek kell eltelnie a terápia leállítása és a vérvétel között; ez az intervallum a HRT típusától és adagjától függ. A menopauza utáni állapotuk megerősítését követően a vizsgálat ideje alatt folytathatják a HRT alkalmazását fogamzásgátló módszer alkalmazása nélkül]; Fogamzóképes és absztinens (a pénisz-hüvelyi közösüléstől való tartózkodásnak összhangban kell lennie az alany preferált és szokásos életmódjával), vagy beleegyezik abba, hogy a protokollban felsorolt ​​fogamzásgátlási módszerek valamelyikét használja megfelelő ideig (ahogy azt a a termék címkéjén vagy a vizsgálónál) az adagolás megkezdése előtt, hogy kellően minimalizálja a terhesség kockázatát. A női alanyoknak bele kell egyezniük a fogamzásgátlás használatába a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 42 napig.
• Testtömegindex (BMI) 19,0-35,0 tartományban kilogramm négyzetméterenként (kg/m^2) (beleértve).
• QTc-intervallum Fridericia korrekció (QTcF) <480 milliszekundum (msec) minden alanynál, beleértve azokat is, akiknél a szűrési elektrokardiogram (EKG) során köteg-elágazás blokkolt. Ne feledje, hogy ha a kezdeti QTc-érték megnyúlik, az EKG-t még kétszer meg kell ismételni (legalább 5 perc elteltével az EKG-leolvasások között), és a 3 QTc-érték átlagát kell használni a jogosultság meghatározásához.

További kritériumok cukorbetegek számára

• A T2DM diagnózisa, amelyet egy felelős orvos orvosi értékelés alapján állapított meg, beleértve a kórelőzményt, fizikális vizsgálatot és laboratóriumi vizsgálatokat, és legalább 6 hónappal a szűrés előtt kezdődik, és a szűrést megelőzően 3 hónapig stabil kezelés alatt áll.
• Az alanyok a közelmúltban nem változtak, illetve nem várhatóak jövőbeni változások az antihiperglikémiás terápiákban a vizsgálat előtti, illetve a vizsgálat alatti 3 hónapos időszakban.
• Az alanyok perifériás impulzusai jók lesznek, és a fizikális vizsgálat alapján nincs perifériás szenzoros veszteség.
• A glikozilált hemoglobin (HbA1c) szintje <= 8,0% a szűréskor. További kritériumok az egészséges alanyokhoz (ha a B részben vették fel őket)
• Egészséges, amelyet felelős és tapasztalt orvos állapított meg, orvosi értékelés alapján, beleértve a kórelőzményt, fizikális vizsgálatot, életjeleket, teljes vérképet és klinikai kémiát. A vizsgált populáció referencia-tartományán kívül eső klinikai eltéréssel vagy laboratóriumi paraméterekkel rendelkező alany csak akkor vehető be, ha a vizsgáló és a GSK Medical Monitor egyetértenek abban, hogy a lelet valószínűleg nem vezet további kockázati tényezőket, és nem zavarja a vizsgálati eljárásokat.

Kizárási kritériumok minden tantárgyhoz:

• Pozitív a vizsgálat előtti Hepatitis B felületi antigén vagy pozitív Hepatitis C antitest eredménye a szűrést követő 3 hónapon belül
• Jelenlegi vagy krónikus májbetegség vagy ismert máj- vagy epeelégtelenség (a Gilbert-szindróma vagy a tünetmentes epekő kivételével). Kóros májfunkciós tesztek a szűréskor. Egészséges alanyok esetében: aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT), alkalikus foszfatáz és bilirubin >=1,5x a normálérték felső határa (ULN) (az izolált bilirubin >1,5xULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin <35%) szűrés.
• Pozitív vizsgálat előtti drog/alkohol szűrés.
• Pozitív HIV antitest teszt.
• A vizsgálatot követő 6 hónapon belüli rendszeres alkoholfogyasztás előzményei a következőképpen definiáltak: Az Egyesült Királyságban (Egyesült Királyság): az átlagos heti bevitel >21 egység férfiaknál vagy >14 egység nőknél. Egy egység 8 gramm (g) alkoholnak felel meg: egy fél korsó (körülbelül 240 ml) sör, 1 pohár (125 ml) bor vagy 1 (25 ml) szeszesital.
• Az alany részt vett egy klinikai vizsgálatban, és a jelenlegi vizsgálatban az első adagolási napot megelőzően a következő időtartamon belül kapott vizsgálati készítményt: 90 nap, 5 felezési idő vagy kétszerese a vizsgált készítmény biológiai hatásának ( amelyik hosszabb).
• Több mint négy új kémiai entitásnak való kitettség az első adagolási napot megelőző 12 hónapon belül.
• Nem tud tartózkodni az időszakosan (szükség szerint) szedett vényköteles, vagy nem vényköteles gyógyszerek használatától; ezek közé tartoznak a vitaminok, gyógynövények és étrend-kiegészítők (beleértve az orbáncfüvet is) 7 napon belül (vagy 14 napon belül, ha a gyógyszer potenciális enziminduktor) vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) az 1. kezelés 1. napja előtt, és addig folytatódik. az utolsó ellenőrző látogatás (a paracetamol kivételével).
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy összetevőivel szembeni érzékenység anamnézisében, vagy olyan gyógyszer- vagy egyéb allergia anamnézisében, amely a Vizsgáló vagy a GSK Medical Monitor véleménye szerint ellenjavallt a részvételükön.
• Anamnézisben szereplő anafilaxia és/vagy anafilaxiás (anafilaxiához hasonlító) reakciók vagy súlyos allergiás reakciók.
• Ha a vizsgálatban való részvétel 500 ml-t meghaladó mennyiségű vért vagy vérkészítményt eredményezne 56 napon belül.
• Jelenleg egy vizsgálóeszköz vizsgálata folyik.
• Terhes nőstények (a szűréskor és az 1. vizsgálat 1. napján pozitív szérum béta humán koriongonadotropin teszttel, valamint a 2. vizsgálat 1. napján az adagolás előtti eredmény alapján) vagy szoptató nőstények.
• Nem hajlandó vagy nem képes követni a protokollban vázolt eljárásokat.
• Az alany szellemileg vagy jogilag cselekvőképtelen.
• Képtelen tartózkodni a grapefruitlé fogyasztásától 7 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és az utolsó mintavételig minden alkalommal.
• Olyan alanyok, akiknek mindkét szülője japán, kínai vagy koreai származású.
• Jelenlegi dohányos vagy korábbi rendszeres dohányos a szűrővizsgálat előtti 6 hónapon belül.
• Korábbi expozíció a darapladibbal (SB-480848).
• Bármelyik alkaron tetoválás, nevi, hegek, keloidok, hiper- vagy hipopigmentáció jelenléte. Nagyon világos bőrű, nagyon sötét bőrű, túlzott hajú vagy bármilyen bőrelváltozással rendelkező alanyok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatják a vizsgálat értékelését.
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében keloidok, bőrallergiák, túlérzékenység vagy kontakt dermatitisz fordultak elő, beleértve a korábbi reakciókat a vizsgálat során használt kötszerekre, vagy bármely krónikus bőrbetegség, kivéve az elszigetelt elváltozásokat (pl. szemölcsök) a cantharidin alkalmazásának tervezett helyétől távol.
• Egyéb kérdések, amelyek a vizsgáló véleménye szerint kizárják a vizsgálatban való részvételt.

További kritériumok cukorbetegek számára:

• Kóros májfunkciós tesztek a szűréskor. T2DM alanyok esetén: ALT vagy AST >=2,5 x ULN vagy alkalikus foszfatáz vagy összbilirubin >=1,5 x ULN a szűréskor. Gyulladáscsökkentő gyógyszerek jelenlegi rendszeres használata vagy várható igénye (pl. Nem szteroid gyulladásgátló szerek [NSAID-ok], beleértve az alacsony dózisú aszpirint, glükokortikoidokat) és immunmoduláló terápiák a vizsgálat során.
• Nem tud tartózkodni a vény nélkül kapható gyógyszerek használatától; ezek közé tartoznak a vitaminok, gyógynövény- és étrend-kiegészítők (beleértve az orbáncfüvet is) 7 napon belül (vagy 14 napon belül, ha a gyógyszer potenciális enziminduktor) vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) az 1. kezelés 1. napja előtt, és a következő időpontig folytatódik: az utolsó nyomon követési látogatás. Új terápiák várható bevezetése, vagy a krónikusan felírt vényköteles gyógyszerek alkalmazásának megváltozása, a következő kivételekkel: cukorbetegség elleni gyógyszerek, vérnyomáscsökkentő gyógyszerek dózismódosítása, vagy egyéb olyan változtatások, amelyek a Vizsgáló és a GSK Medical Monitor véleménye szerint nem zavarja a tanulmányi eljárásokat, az eredményeket és nem veszélyezteti a tantárgy biztonságát.
• Rosszul kontrollált magas vérnyomás az életmód megváltoztatása és a gyógyszeres kezelés, vagy a nagy dózisú sztatin terápia ellenére (pl. napi 40 mg feletti atorvasztatinnal egyenértékű), és/vagy megváltozott a vérnyomáscsökkentő vagy sztatin gyógyszerek típusa vagy dózisa a vizsgálat előtti és a vizsgálat során várható 3 hónapos időszakban. A rosszul kontrollált magas vérnyomás vagy 160 Hgmm feletti szisztolés vérnyomást vagy 110 Hgmm feletti diasztolés vérnyomást jelent (3 mérés átlaga a protokollban meghatározott feltételek szerint). A betegek akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha a vérnyomáscsökkentő gyógyszerekhez való alkalmazkodás a kiindulási vizit alkalmával a magas vérnyomás jobb kontrollját eredményezi.
• Erős orális vagy injekciós citokróm P-450 izoenzim 3A4 (CYP3A4) gátlók jelenlegi vagy tervezett alkalmazása.
• Súlyos vesekárosodás (pl. olyan betegeknél, akiknek a glomeruláris filtrációs rátája <30 ml/perc/1,73 négyzetméteres vagy krónikus dialízisben részesülő) vagy nephrectomia vagy vesetranszplantáció anamnézisében (a vesefunkciótól függetlenül).
• Jelenlegi súlyos szívelégtelenség (New York Heart Association III vagy IV osztály).
• Jelenleg asztmában szenvedő alanyok (a kortikoszteroidok használatának kizárása alapján, akár inhalált).
• Krónikus gyulladásos állapotokkal egyidejűleg, amelyek befolyásolhatják a gyulladás mérését (beleértve, de nem kizárólagosan a reumatológiai rendellenességeket, pl. szisztémás lupus erythematosus és gyulladásos bélbetegség).
• A kórelőzményben szereplő perifériás artériás betegség és/vagy warfarin vagy más véralvadásgátló/thrombocyta-aggregáció gátló szerek jelenlegi alkalmazása (alacsony dózisú aszpirin/NSAID-ok nem megengedettek), amelyek a vizsgáló és/vagy a GSK Medical Monitor véleménye szerint zavarhatják a tanulmányi eljárásokkal, eredménnyel vagy veszélyezteti a tantárgy biztonságát.
• Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében lymphangitis és/vagy lymphoedema szerepel, vagy bármely olyan alany, akiről úgy gondolják, hogy ezen állapotok kockázatának vannak kitéve, pl. műtéten esett át, ami a normál nyirokelvezetéssel összefüggő szövetvesztést eredményezett (pl. axilláris nyirokcsomó disszekció / emlőműtéttel kapcsolatos kimetszés).