Wpływ darapladybu na pęcherze zapalne wywołane kantarydyną u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 60 lat włącznie, w chwili podpisania świadomej zgody.
• Kobieta kwalifikuje się do udziału, jeśli: nie jest w stanie zajść w ciążę, zdefiniowana jako kobieta przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny definiowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki [w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 milijednostek międzynarodowych (MIU)/mililitr (ml) i estradiolu < 40 pikogramów (pg)/ml (< 147 pikomoli na litr [pmol/l]) jest potwierdzeniem]. [Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których stan menopauzy jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji wymienionych w protokole, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między zakończeniem leczenia a pobraniem krwi powinny upłynąć co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji]; jest w stanie zajść w ciążę i jest abstynentem (powstrzymanie się od stosunku prąciowo-pochwowego musi być zgodne z preferowanym i zwyczajowym trybem życia pacjentki) lub zgadza się na stosowanie jednej z metod antykoncepcji wymienionych w protokole przez odpowiedni okres czasu (określony przez etykietą produktu lub badaczem) przed rozpoczęciem dawkowania, aby wystarczająco zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę w tym momencie. Kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji do 42 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Wskaźnik masy ciała (BMI) w przedziale 19,0-35,0 kilogramy na metr kwadratowy (kg/m^2) (włącznie).
• Korekcja odstępu QTc Fridericia (QTcF) <480 milisekund (ms) u wszystkich pacjentów, w tym u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa podczas przesiewowego elektrokardiogramu (EKG). Należy pamiętać, że jeśli początkowa wartość QTc jest wydłużona, EKG należy powtórzyć jeszcze dwa razy (z co najmniej 5-minutową przerwą między odczytami EKG), a do określenia kwalifikacji należy użyć średniej z 3 wartości QTc.

Dodatkowe kryteria dla pacjentów z cukrzycą

• Rozpoznanie T2DM ustalone przez odpowiedzialnego lekarza na podstawie oceny medycznej obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne i badania laboratoryjne, z początkiem co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i stabilnym leczeniem przez 3 miesiące przed badaniem przesiewowym.
• Pacjenci nie mieli ostatnio żadnych zmian ani nie przewidywali przyszłych zmian w terapiach przeciwhiperglikemicznych odpowiednio w okresie 3 miesięcy przed iw trakcie badania.
• Badani będą mieli dobre tętno obwodowe i brak utraty czucia obwodowego, jak określono w badaniu fizycznym.
• Stężenia hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c) <= 8,0% podczas badania przesiewowego. Dodatkowe kryteria dla osób zdrowych (w przypadku rekrutacji w części B)
• Zdrowy określony przez odpowiedzialnego i doświadczonego lekarza, w oparciu o ocenę medyczną, w tym historię medyczną, badanie fizykalne, parametry życiowe, pełną morfologię krwi i chemię kliniczną. Pacjent z nieprawidłowościami klinicznymi lub parametrami laboratoryjnymi wykraczającymi poza zakres referencyjny dla badanej populacji może zostać włączony tylko wtedy, gdy Badacz i Monitor Medyczny GSK uzgodnią, że jest mało prawdopodobne, aby odkrycie wprowadziło dodatkowe czynniki ryzyka i nie zakłóci procedur badania.

Kryteria wykluczenia dla wszystkich przedmiotów:

• Dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B przed badaniem lub pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego
• Obecna lub przewlekła historia chorób wątroby lub znanych nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych). Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby podczas badań przesiewowych. Dla osób zdrowych: aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT), fosfataza zasadowa i bilirubina >=1,5 x górna granica normy (GGN) (bilirubina izolowana >1,5 x GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%) przy ekranizacja.
• Pozytywny test narkotykowy/alkoholowy przed badaniem.
• Pozytywny wynik testu na przeciwciała HIV.
• Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy od badania zdefiniowana jako: Dla ośrodków w Wielkiej Brytanii: średnie tygodniowe spożycie >21 jednostek dla mężczyzn lub >14 jednostek dla kobiet. Jedna jednostka odpowiada 8 gramom (g) alkoholu: półlitrowe (około 240 ml) piwa, 1 kieliszek (125 ml) wina lub 1 (25 ml) miarka spirytusu.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 90 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu ( cokolwiek jest dłuższe).
• Ekspozycja na więcej niż cztery nowe jednostki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania.
• Niezdolny do powstrzymania się od stosowania leków na receptę przyjmowanych sporadycznie (w razie potrzeby) lub leków dostępnych bez recepty; obejmują one witaminy, zioła i suplementy diety (w tym ziele dziurawca) w ciągu 7 dni (lub 14 dni, jeśli lek jest potencjalnym induktorem enzymów) lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed 1. dniem sesji 1. i kontynuować do ostatnia wizyta kontrolna (z wyjątkiem paracetamolu).
• Historia nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii Badacza lub Monitora Medycznego GSK stanowi przeciwwskazanie do ich udziału.
• Historia anafilaksji i (lub) reakcji anafilaktoidalnych (przypominających anafilaksję) lub ciężkich reakcji alergicznych.
• Jeżeli udział w badaniu skutkowałby oddaniem krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 500 ml w ciągu 56 dni.
• Obecnie w trakcie badania nad urządzeniem eksperymentalnym.
• Samice w ciąży (określone na podstawie dodatniego testu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej beta w surowicy podczas badania przesiewowego i w dniu 1 sesji 1 oraz przed podaniem dawki w dniu 1 sesji 2) lub karmiące samice.
• Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur określonych w protokole.
• Podmiot jest ubezwłasnowolniony psychicznie lub prawnie.
• Brak możliwości powstrzymania się od spożycia soku grejpfrutowego od 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i do momentu pobrania ostatniej próbki w każdej sesji.
• Osoby z obojgiem rodziców pochodzenia japońskiego, chińskiego lub koreańskiego.
• Aktualny palacz lub były regularny palacz w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową.
• Wcześniejsza ekspozycja na darapladib (SB-480848).
• Obecność na przedramieniu tatuaży, znamion, blizn, bliznowców, hiper- lub hipopigmentacji. Osoby o bardzo jasnej, bardzo ciemnej karnacji, nadmiernym owłosieniu lub jakichkolwiek nieprawidłowościach skórnych, które zdaniem badacza mogą zakłócać ocenę badania.
• Pacjenci z historią bliznowców, alergią skórną, nadwrażliwością lub kontaktowym zapaleniem skóry, w tym z wcześniejszymi reakcjami na opatrunki, które mają być użyte w badaniu, lub z jakąkolwiek przewlekłą chorobą skóry z wyjątkiem pojedynczych zmian (np. brodawki) oddalonych od zamierzonego miejsca podania kantarydyny.
• Inne kwestie, które zdaniem badacza wykluczałyby udział w badaniu.

Dodatkowe kryteria dla pacjentów z cukrzycą:

• Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby podczas badań przesiewowych. W przypadku pacjentów z T2DM: AlAT lub AspAT >=2,5 x GGN lub fosfataza alkaliczna lub bilirubina całkowita >=1,5 x GGN podczas badania przesiewowego. Obecne regularne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki przeciwzapalne (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ], w tym niskie dawki aspiryny, glikokortykosteroidy) i terapie immunomodulujące podczas badania.
• Niezdolny do powstrzymania się od używania leków dostępnych bez recepty; obejmują one witaminy, zioła i suplementy diety (w tym ziele dziurawca) w ciągu 7 dni (lub 14 dni, jeśli lek jest potencjalnym induktorem enzymów) lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed 1. dniem sesji 1. i kontynuować do ostatnia wizyta kontrolna. Przewidywane dodanie nowych terapii lub zmiana w stosowaniu przewlekle podawanych leków na receptę, z następującymi wyjątkami: dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych, leków przeciwnadciśnieniowych lub inne zmiany, które w opinii Badacza i Monitora Medycznego GSK będą nie kolidować z procedurami badania, wynikami ani zagrażać bezpieczeństwu uczestników.
• Źle kontrolowane nadciśnienie pomimo modyfikacji stylu życia i farmakoterapii lub leczenia dużymi dawkami statyn (np. odpowiednik atorwastatyny >40 mg/dobę) i/lub nastąpiła zmiana rodzaju lub dawki leków przeciwnadciśnieniowych lub statyn w okresie 3 miesięcy poprzedzających i przewidywanych w trakcie badania. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze odnosi się do skurczowego ciśnienia krwi >160 milimetrów słupa rtęci (mmHg) lub rozkurczowego ciśnienia krwi >110 mmHg (średnia z 3 pomiarów zgodnie z warunkami określonymi w protokole). Pacjenci mogą wziąć udział w badaniu, jeśli dostosowanie leków regulujących ciśnienie krwi skutkuje poprawą kontroli nadciśnienia tętniczego podczas wizyty wyjściowej).
• Obecne lub planowane podawanie silnych doustnych lub wstrzykiwanych inhibitorów izoenzymu 3A4 (CYP3A4) cytochromu P-450.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (np. pacjenci z szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego <30 ml/minutę/1,73 metr kwadratowy lub przewlekle dializowany) lub przebytej nefrektomii lub przeszczepie nerki (niezależnie od czynności nerek).
• Obecna ciężka niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association).
• Osoby aktualnie chorujące na astmę (na zasadzie wykluczenia stosowania kortykosteroidów, nawet wziewnych).
• Współistniejące z przewlekłymi stanami zapalnymi, które mogą wpływać na pomiary stanu zapalnego (w tym między innymi zaburzenia reumatologiczne, np. toczeń rumieniowaty układowy i nieswoiste zapalenie jelit).
• Historia choroby tętnic obwodowych i/lub aktualne stosowanie warfaryny lub innych leków przeciwzakrzepowych/przeciwpłytkowych (niedozwolone są niskie dawki aspiryny / NLPZ), które w opinii Badacza i/lub Monitora medycznego GSK będą zakłócać z procedurami badania, wynikiem lub zagrożeniem dla bezpieczeństwa uczestników.
• Osoby z zapaleniem naczyń chłonnych i/lub obrzękiem limfatycznym w wywiadzie lub osoby, u których uważa się, że są narażone na ryzyko wystąpienia tych stanów, np. przeszedł operację, w wyniku której doszło do utraty tkanki związanej z prawidłowym drenażem limfatycznym (np. rozwarstwienie węzłów chłonnych pachowych/wycięcie związane z operacją piersi).