Effekt af Darapladib på Cantharidin-inducerede inflammatoriske blærer hos personer med type 2-diabetes mellitus (T2DM)

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde mellem 18 og 60 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun har: ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 milli-internationale enheder (MIU)/milliliter (mL) og østradiol < 40 pikogram (pg)/ml (< 147 picomol pr. liter [pmol/L]) bekræfter]. [Kvinder i hormonsubstitutionsterapi (HRT), og hvis menopausale status er i tvivl, skal bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i protokollen, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT bør der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode]; Den fødedygtige potentiale og er afholdende (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje skal være i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen) eller accepterer at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i protokollen i en passende periode (som bestemt af produktetiketten eller efterforskeren) før påbegyndelse af doseringen til tilstrækkeligt at minimere risikoen for graviditet på det tidspunkt. Kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge prævention indtil 42 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Body mass index (BMI) i intervallet 19,0-35,0 kilogram pr. kvadratmeter kvadrat (kg/m^2) (inklusive).
• QTc-interval Fridericia-korrektion (QTcF) <480 millisekunder (ms) i alle forsøgspersoner, inklusive dem med bundtgrenblok ved screening-elektrokardiogram (EKG). Bemærk, at hvis den indledende QTc-værdi forlænges, skal EKG'et gentages to gange mere (med mindst 5 minutter mellem EKG-aflæsninger), og gennemsnittet af de 3 QTc-værdier bruges til at bestemme egnethed.

Yderligere kriterier for diabetikere

• En diagnose af T2DM som bestemt af en ansvarlig læge baseret på en medicinsk vurdering inklusive sygehistorie, fysisk undersøgelse og laboratorieundersøgelser, med debut mindst 6 måneder før screening og på stabil behandling i 3 måneder før screening.
• Forsøgspersonerne har ingen nylige ændringer eller forventninger om fremtidige ændringer i antihyperglykæmiske behandlinger i løbet af henholdsvis 3-månedersperioden før og under undersøgelsen.
• Forsøgspersonerne vil have gode perifere pulser og intet perifert sensorisk tab som bestemt ved fysisk undersøgelse.
• Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) niveauer <= 8,0 % ved screening. Yderligere kriterier for sunde forsøgspersoner (hvis rekrutteret i del B)
• Sund som bestemt af en ansvarlig og erfaren læge, baseret på en medicinsk vurdering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, fuldstændig blodtælling og klinisk kemi. Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre uden for referenceområdet for den population, der undersøges, må kun inkluderes, hvis investigator og GSK Medical Monitor er enige om, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil interferere med undersøgelsesprocedurerne.

Eksklusionskriterier for alle fag:

• Et positivt resultat af Hepatitis B-overfladeantigen eller positivt Hepatitis C-antistof inden for 3 måneder efter screening
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten). Unormale leverfunktionsprøver ved screening. For raske personer: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase og bilirubin >=1,5x øvre normalgrænse (ULN) (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%) ved screening.
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• En positiv test for HIV-antistof.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som: For steder i Storbritannien (UK): et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder for mænd eller >14 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 gram (g) alkohol: en halv pint (ca. 240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 90 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Ude af stand til at afholde sig fra brugen af ​​receptpligtig medicin indtaget på en intermitterende (efter behov) basis eller ikke-receptpligtige medicin; disse omfatter vitaminer, urte- og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dag 1 i session 1 og fortsætter indtil det sidste opfølgningsbesøg (med undtagelse af paracetamol).
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter Investigator eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Anamnese med anafylaksi og/eller anafylaktoide (ligner anafylaksi) reaktioner eller alvorlige allergiske reaktioner.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en periode på 56 dage.
• I øjeblikket i en undersøgelse af en undersøgelsesanordning.
• Gravide kvinder (som bestemt ved positiv serum beta humant choriongonadotropintest ved screening og på dag 1 i session 1 og præ-dosis på dag 1 i session 2) eller ammende kvinder.
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen.
• Forsøgspersonen er psykisk eller juridisk uarbejdsdygtig.
• Ude af stand til at afstå fra at indtage grapefrugtjuice fra 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin og indtil indsamling af den endelige prøve i hver session.
• Emner med begge forældre af japansk, kinesisk eller koreansk afstamning.
• Nuværende ryger eller tidligere almindelig ryger inden for 6 måneder før screeningsbesøget.
• Tidligere eksponering for darapladib (SB-480848).
• Tilstedeværelse på enten underarm af tatoveringer, naevi, ar, keloider, hyper- eller hypopigmentering. Forsøgspersoner med meget lys hud, meget mørk hud, overdreven hår eller andre hudabnormiteter, der efter investigators mening kan forstyrre undersøgelsens vurderinger.
• Forsøgspersoner med en historie med keloider, hudallergi, overfølsomhed eller kontaktdermatitis, inklusive tidligere reaktioner på bandager, der skal bruges i undersøgelsen, eller enhver kronisk hudlidelse bortset fra isolerede læsioner (f.eks. vorter) fjernt fra det påtænkte sted for påføring af cantharidin.
• Andre forhold, som efter investigators mening ville udelukke deltagelse i undersøgelsen.

Yderligere kriterier for diabetikere:

• Unormale leverfunktionsprøver ved screening. For T2DM-personer: ALT eller AST >=2,5 x ULN eller alkalisk fosfatase eller total bilirubin >=1,5 x ULN ved screening. Aktuel regelmæssig brug af eller forventet behov for antiinflammatoriske lægemidler (f. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler [NSAID'er] inklusive lavdosis aspirin, glukokortikoider) og immunmodulerende terapier under undersøgelsen.
• Ude af stand til at afholde sig fra brugen af ​​ikke-receptpligtige lægemidler; disse omfatter vitaminer, urte- og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dag 1 i session 1 og fortsætter indtil det sidste opfølgende besøg. Forventet tilføjelse af nye behandlinger, eller en ændring i brugen af ​​kronisk administrerede receptpligtige lægemidler, med følgende undtagelser: dosisjusteringer for antidiabetisk medicin, antihypertensiv medicin eller andre ændringer, som efter Investigator og GSK Medical Monitor vil ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne, resultatet eller kompromittere emnesikkerheden.
• Dårligt kontrolleret hypertension på trods af livsstilsændringer og farmakoterapi eller på højdosis statinbehandling (f. svarende til atorvastatin >40 mg/dagligt), og/eller har en ændring i typen eller dosis af antihypertensiva eller statinmedicin i løbet af den 3-måneders periode før og forventet under undersøgelsen. Dårligt kontrolleret hypertension refererer til enten systolisk blodtryk >160 millimeter kviksølv (mmHg) eller diastolisk blodtryk >110mmHg (gennemsnit af 3 målinger i henhold til protokol-specificerede forhold). Patienter kan deltage i undersøgelsen, hvis justeringen til blodtryksmedicin resulterer i forbedret kontrol af hypertension ved baselinebesøget).
• Nuværende eller planlagt administration af stærke orale eller injicerbare cytokrom P-450 isoenzym 3A4 (CYP3A4) hæmmere.
• Alvorligt nedsat nyrefunktion (f.eks. patienter med en estimeret glomerulær filtrationshastighed <30 ml/minut/1,73 kvadratmeter eller modtager kronisk dialyse) eller historie med nefrektomi eller nyretransplantation (uanset nyrefunktion).
• Aktuelt alvorligt hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV).
• Personer, der i øjeblikket lider af astma (på grundlag af udelukkelse af brug af kortikosteroider, selv inhaleret).
• Co-morbid med kroniske inflammatoriske tilstande, der kan påvirke målinger af inflammation (herunder, men ikke begrænset til, reumatologiske lidelser, f.eks. systemisk lupus erythematosus og inflammatorisk tarmsygdom).
• Anamnese med perifer arteriel sygdom og/eller aktuel brug af warfarin eller andre antikoagulantia/trombocythæmmende midler (lavdosis aspirin/NSAID er ikke tilladt), som efter investigator og/eller GSK Medical Monitors mening vil forstyrre med undersøgelsesprocedurerne, resultatet eller kompromittere emnesikkerheden.
• Forsøgspersoner med en historie med lymfangitis og/eller lymfødem eller ethvert forsøgsperson, der anses for at være i risiko for disse tilstande, f.eks. har gennemgået en operation, hvilket har resulteret i tab af væv forbundet med normal lymfoid drænage (f. aksillær lymfeknude dissektion / excision relateret til brystkirurgi).