Effet du darapladib sur les cloques inflammatoires induites par la cantharidine chez les sujets atteints de diabète sucré de type 2 (DT2)

Critère d'intégration:

• Homme ou femme âgé de 18 à 60 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Un sujet féminin est éligible pour participer si elle est de: potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang avec hormone folliculo-stimulante (FSH) simultanée > 40 milli-unités internationales (MUI)/millilitre (mL) et estradiol < 40 picogrammes (pg)/mL (< 147 picomoles par litre [pmol/L]) est une confirmation]. [Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées dans le protocole si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines doivent s'écouler entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive] ; Potentiel de procréation et abstinent (l'abstinence de rapports péno-vaginaux doit être compatible avec le mode de vie préféré et habituel du sujet) ou accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées dans le protocole pendant une période de temps appropriée (telle que déterminée par l'étiquette du produit ou l'investigateur) avant le début du dosage afin de minimiser suffisamment le risque de grossesse à ce stade. Les sujets féminins doivent accepter d'utiliser une contraception jusqu'à 42 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 19,0 et 35,0 kilogrammes par mètre carré (kg/ m^2) (inclus).
• Intervalle QTc Correction de Fridericia (QTcF) <480 millisecondes (msec) chez tous les sujets, y compris ceux présentant un bloc de branche à l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage. Notez que si la valeur QTc initiale est prolongée, l'ECG doit être répété deux fois de plus (avec au moins 5 minutes entre les lectures ECG) et la moyenne des 3 valeurs QTc utilisée pour déterminer l'éligibilité.

Critères supplémentaires pour les sujets diabétiques

• Un diagnostic de DT2 tel que déterminé par un médecin responsable sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, un examen physique et des tests de laboratoire, avec apparition au moins 6 mois avant le dépistage et sur un traitement stable pendant 3 mois avant le dépistage.
• Les sujets n'ont pas de changements récents ni d'anticipation de changements futurs dans les thérapies anti-hyperglycémiques au cours de la période de 3 mois avant et pendant l'étude, respectivement.
• Les sujets auront de bons pouls périphériques et aucune perte sensorielle périphérique, comme déterminé par un examen physique.
• Taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1c) <= 8,0 % au moment du dépistage. Critères supplémentaires pour les sujets en bonne santé (si recrutés dans la partie B)
• En bonne santé tel que déterminé par un médecin responsable et expérimenté, basé sur une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, la formule sanguine complète et la chimie clinique. Un sujet présentant une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence pour la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur et le moniteur médical GSK conviennent que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude.

Critères d'exclusion pour toutes les matières :

• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques). Tests de la fonction hépatique anormaux lors du dépistage. Pour les sujets sains : aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT), phosphatase alcaline et bilirubine > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %) à dépistage.
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme : Pour les sites du Royaume-Uni : une consommation hebdomadaire moyenne de > 21 unités pour les hommes ou de > 14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 grammes (g) d'alcool : une demi-pinte (environ 240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 90 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Incapable de s'abstenir d'utiliser des médicaments sur ordonnance pris de façon intermittente (au besoin) ou des médicaments en vente libre ; ceux-ci incluent des vitamines, des herbes et des compléments alimentaires (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le jour 1 de la session 1 et jusqu'au la dernière visite de contrôle (à l'exception du paracétamol).
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical GSK, contre-indique leur participation.
• Antécédents d'anaphylaxie et/ou de réactions anaphylactoïdes (ressemblant à l'anaphylaxie) ou de réactions allergiques graves.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Actuellement dans une étude d'un dispositif expérimental.
• Femelles enceintes (telles que déterminées par un test sérique bêta de gonadotrophine chorionique humaine positif lors de la sélection et le jour 1 de la session 1, et pré-dose le jour 1 de la session 2) ou femelles allaitantes.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
• Le sujet est mentalement ou légalement incapable.
• Impossible de s'abstenir de consommer du jus de pamplemousse à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à la collecte de l'échantillon final à chaque session.
• Sujets dont les deux parents sont d'ascendance japonaise, chinoise ou coréenne.
• Fumeur actuel ou ancien fumeur régulier dans les 6 mois précédant la visite de dépistage.
• Exposition antérieure au darapladib (SB-480848).
• Présence sur l'un ou l'autre des avant-bras de tatouages, nævi, cicatrices, chéloïdes, hyper- ou hypo-pigmentation. Sujets à la peau très claire, à la peau très foncée, à la pilosité excessive ou à toute anomalie cutanée pouvant, de l'avis de l'investigateur, interférer avec les évaluations de l'étude.
• Sujets ayant des antécédents de chéloïdes, d'allergie cutanée, d'hypersensibilité ou de dermatite de contact, y compris des réactions antérieures aux pansements à utiliser dans l'étude, ou tout trouble cutané chronique à l'exception des lésions isolées (par ex. verrues) éloignées du site d'application prévu de la cantharidine.
• Autres problèmes qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation à l'étude.

Critères supplémentaires pour les sujets diabétiques :

• Tests de la fonction hépatique anormaux lors du dépistage. Pour les sujets atteints de DT2 : ALT ou AST > 2,5 x LSN ou phosphatase alcaline ou bilirubine totale >= 1,5 x LSN au moment du dépistage. Utilisation régulière actuelle ou besoin anticipé de médicaments anti-inflammatoires (par ex. Anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], y compris l'aspirine à faible dose, les glucocorticoïdes) et les thérapies immunomodulatrices pendant l'étude.
• Incapable de s'abstenir d'utiliser des médicaments sans ordonnance ; ceux-ci incluent des vitamines, des herbes et des compléments alimentaires (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le jour 1 de la session 1 et jusqu'au la dernière visite de suivi. Ajout anticipé de nouvelles thérapies ou changement dans l'utilisation de médicaments sur ordonnance administrés de manière chronique, avec les exceptions suivantes : ajustements de dose pour les médicaments antidiabétiques, les médicaments antihypertenseurs ou d'autres changements qui, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GSK, ne pas interférer avec les procédures de l'étude, les résultats ou compromettre la sécurité du sujet.
• Hypertension mal contrôlée malgré les modifications du mode de vie et la pharmacothérapie, ou sous traitement par statines à forte dose (par ex. équivalent à l'atorvastatine > 40 mg/jour), et/ou avez un changement dans le type ou la dose de médicaments antihypertenseurs ou de statines au cours de la période de 3 mois avant et prévue pendant l'étude. L'hypertension mal contrôlée fait référence à une pression artérielle systolique > 160 millimètres de mercure (mmHg) ou à une pression artérielle diastolique > 110 mmHg (moyenne de 3 mesures selon les conditions spécifiées dans le protocole). Les patients peuvent entrer dans l'étude si l'adaptation aux médicaments pour la pression artérielle entraîne un meilleur contrôle de l'hypertension lors de la visite de référence).
• Administration actuelle ou prévue d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme 3A4 (CYP3A4) du cytochrome P-450 par voie orale ou injectable.
• Insuffisance rénale sévère (p. ex., patients avec un taux de filtration glomérulaire estimé < 30 mL/minute/1,73 mètre carré ou recevant une dialyse chronique) ou des antécédents de néphrectomie ou de greffe de rein (indépendamment de la fonction rénale).
• Insuffisance cardiaque sévère actuelle (classe III ou IV de la New York Heart Association).
• Sujets souffrant actuellement d'asthme (sur la base de l'exclusion de l'utilisation de corticoïdes, même inhalés).
• Co-morbide avec des états inflammatoires chroniques qui pourraient influencer les mesures de l'inflammation (y compris, mais sans s'y limiter, les troubles rhumatologiques, par ex. lupus érythémateux disséminé et maladie intestinale inflammatoire).
• Antécédents de maladie artérielle périphérique et/ou utilisation actuelle de warfarine ou d'autres anticoagulants/agents antiplaquettaires (l'aspirine à faible dose/les AINS ne sont pas autorisés) qui, de l'avis de l'investigateur et/ou du moniteur médical GSK, interféreront avec les procédures de l'étude, les résultats ou compromettre la sécurité du sujet.
• Sujets ayant des antécédents de lymphangite et/ou de lymphœdème ou tout sujet considéré comme à risque de ces affections, par ex. a subi une intervention chirurgicale entraînant une perte de tissu associée à un drainage lymphoïde normal (par ex. curage ganglionnaire axillaire / excision liée à la chirurgie mammaire).