Effekt av Darapladib på Cantharidin-induserte inflammatoriske blemmer hos personer med type 2 diabetes mellitus (T2DM)

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne mellom 18 og 60 år inkludert, på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket.
• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun har: ikke-fertil potensial definert som pre-menopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) > 40 milli-internasjonale enheter (MIU)/milliliter (mL) og østradiol < 40 pikogram (pg)/ml (< 147 pikomol per liter [pmol/L]) er bekreftende]. [Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis menopausale status er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene som er oppført i protokollen hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT bør det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode]; Barnebærende potensiale og er avholdende (avholdenhet fra penis-vaginalt samleie må være i samsvar med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen) eller godtar å bruke en av prevensjonsmetodene som er oppført i protokollen i en passende periode (som bestemt av produktetiketten eller etterforskeren) før start av dosering for å minimere risikoen for graviditet tilstrekkelig på det tidspunktet. Kvinnelige forsøkspersoner må godta å bruke prevensjon inntil 42 dager etter siste dose med studiemedisin.
• Kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 19,0-35,0 kilogram per kvadratmeter kvadrat (kg/ m^2) (inklusive).
• QTc-intervall Fridericia-korreksjon (QTcF) <480 millisekunder (ms) i alle forsøkspersoner, inkludert de med grenblokk ved screening-elektrokardiogram (EKG). Vær oppmerksom på at hvis den innledende QTc-verdien forlenges, bør EKG-en gjentas to ganger til (med minst 5 minutter mellom EKG-avlesningene) og gjennomsnittet av de 3 QTc-verdiene brukes for å bestemme kvalifisering.

Tilleggskriterier for diabetikere

• En diagnose av T2DM som bestemt av en ansvarlig lege basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse og laboratorietester, med oppstart minst 6 måneder før screening og på stabil behandling i 3 måneder før screening.
• Forsøkspersonene har ingen nylige endringer eller forventninger om fremtidige endringer i antihyperglykemiske terapier i løpet av henholdsvis 3-månedersperioden før og under studien.
• Forsøkspersonene vil ha gode perifere pulser og ingen perifert sansetap som bestemt ved fysisk undersøkelse.
• Nivåer av glykosylert hemoglobin (HbA1c) <= 8,0 % ved screening. Ytterligere kriterier for friske personer (hvis rekruttert i del B)
• Frisk som bestemt av en ansvarlig og erfaren lege, basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, fullstendig blodtelling og klinisk kjemi. Et individ med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametere utenfor referanseområdet for populasjonen som studeres, kan bare inkluderes hvis etterforskeren og GSK Medical Monitor er enige om at funnet er usannsynlig å introdusere ytterligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre studieprosedyrene.

Ekskluderingskriterier for alle fag:

• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff resultat innen 3 måneder etter screening
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein). Unormale leverfunksjonstester ved screening. For friske personer: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase og bilirubin >=1,5x øvre normalgrense (ULN) (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%) ved screening.
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien.
• En positiv test for HIV-antistoff.
• Historikk med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som: For steder i Storbritannia (Storbritannia): et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 enheter for menn eller >14 enheter for kvinner. Én enhet tilsvarer 8 gram (g) alkohol: en halvliter (ca. 240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 90 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.
• Ikke i stand til å avstå fra bruk av reseptbelagte legemidler tatt på periodisk (etter behov) basis eller reseptfrie legemidler; disse inkluderer vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager (eller 14 dager hvis stoffet er en potensiell enzyminducer) eller 5 halveringstider (den som er lengst) før dag 1 av økt 1 og fortsetter til det siste oppfølgingsbesøket (med unntak av paracet).
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med medisin eller annen allergi som, etter etterforskerens eller GSK Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.
• Anamnese med anafylaksi og/eller anafylaktoide (som ligner anafylaksi) reaksjoner, eller alvorlige allergiske reaksjoner.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode.
• For tiden i en studie av et undersøkelsesapparat.
• Gravide kvinner (som bestemt ved positiv serum beta humant koriongonadotropintest ved screening og på dag 1 av økt 1, og pre-dose på dag 1 av økt 2) eller ammende kvinner.
• Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som er skissert i protokollen.
• Subjektet er mentalt eller juridisk ufør.
• Kan ikke avstå fra å spise grapefruktjuice fra 7 dager før den første dosen med studiemedisin og frem til innsamling av den endelige prøven i hver økt.
• Emner med begge foreldre av japansk, kinesisk eller koreansk aner.
• Nåværende røyker eller tidligere vanlig røyker innen 6 måneder før screeningbesøket.
• Tidligere eksponering for darapladib (SB-480848).
• Tilstedeværelse på enten underarmen av tatoveringer, naevi, arr, keloider, hyper- eller hypopigmentering. Forsøkspersoner med svært lys hud, svært mørk hud, overdreven hårstrå eller hudavvik som, etter utrederens oppfatning, kan forstyrre studievurderinger.
• Personer med en historie med keloider, hudallergi, overfølsomhet eller kontaktdermatitt, inkludert tidligere reaksjoner på bandasjer som skal brukes i studien, eller en hvilken som helst kronisk hudlidelse bortsett fra isolerte lesjoner (f.eks. vorter) fjernt fra tiltenkt påføringssted for cantharidin.
• Andre forhold som etter utrederens oppfatning vil utelukke deltakelse i studien.

Ytterligere kriterier for diabetikere:

• Unormale leverfunksjonstester ved screening. For T2DM-personer: ALAT eller AST >=2,5 x ULN eller alkalisk fosfatase eller total bilirubin >=1,5 x ULN ved screening. Gjeldende regelmessig bruk av eller forventet behov for antiinflammatoriske medisiner (f. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler [NSAIDs] inkludert lavdose aspirin, glukokortikoider) og immunmodulerende terapier under studien.
• Ikke i stand til å avstå fra bruk av reseptfrie legemidler; disse inkluderer vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager (eller 14 dager hvis stoffet er en potensiell enzyminducer) eller 5 halveringstider (den som er lengst) før dag 1 av økt 1 og fortsetter til det siste oppfølgingsbesøket. Forventet tillegg av nye terapier, eller endring i bruken av kronisk administrerte reseptbelagte legemidler, med følgende unntak: dosejusteringer for antidiabetiske medisiner, antihypertensive medisiner eller andre endringer som etter etterforskeren og GSK Medical Monitors oppfatning vil ikke forstyrre studieprosedyrene, resultatet eller kompromittere fagsikkerheten.
• Dårlig kontrollert hypertensjon til tross for livsstilsendringer og farmakoterapi, eller på høydose statinbehandling (f. tilsvarende atorvastatin >40 mg/daglig), og/eller har en endring i typen eller dosen av antihypertensiva eller statinmedisiner i løpet av 3-månedersperioden før og forventet under studien. Dårlig kontrollert hypertensjon refererer til enten systolisk blodtrykk >160 millimeter kvikksølv (mmHg) eller diastolisk blodtrykk >110mmHg (gjennomsnitt av 3 målinger i henhold til protokollspesifiserte forhold). Pasienter kan delta i studien hvis justeringen til blodtrykksmedisiner resulterer i forbedret kontroll av hypertensjon ved baseline-besøket).
• Nåværende eller planlagt administrering av sterke orale eller injiserbare cytokrom P-450 isoenzym 3A4 (CYP3A4) hemmere.
• Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (f.eks. pasienter med en estimert glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/minutt/1,73 kvadratmeter eller får kronisk dialyse) eller historie med nefrektomi eller nyretransplantasjon (uavhengig av nyrefunksjon).
• Nåværende alvorlig hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV).
• Personer som lider av astma (på grunnlag av utelukkelse av bruk av kortikosteroider, til og med inhalert).
• Komorbid med kroniske betennelsestilstander som kan påvirke målinger av betennelse (inkludert, men ikke begrenset til, revmatologiske lidelser, f.eks. systemisk lupus erythematosus og inflammatorisk tarmsykdom).
• Anamnese med perifer arteriell sykdom og/eller nåværende bruk av warfarin eller andre antikoagulanter/blodplatehemmende midler (lavdose aspirin/NSAIDs er ikke tillatt) som etter etterforskeren og/eller GSK Medical Monitors mening vil forstyrre med studieprosedyrene, utfall eller kompromittere fagsikkerhet.
• Personer med en historie med lymfangitt og/eller lymfødem eller ethvert individ som anses å ha risiko for disse tilstandene, f.eks. har gjennomgått kirurgi som har resultert i tap av vev assosiert med normal lymfoid drenering (f. aksillær lymfeknutedisseksjon / eksisjon relatert til brystkirurgi).