Darapladibin vaikutus kantaridiinin aiheuttamiin tulehduksellisiin rakkuloihin potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes (T2DM)

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies tai nainen tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä 18–60 vuoden ikäinen.
• Naispuolinen koehenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän on: ei-hedelmöitysikä, joka määritellään premenopausaaliseksi naiseksi, jolle on dokumentoitu munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto; tai postmenopausaalinen, joka määritellään 12 kuukauden spontaaniksi amenorreaksi [epäilyttävissä tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) > 40 milli-kansainvälistä yksikköä (MIU)/millilitra (ml) ja estradioli < 40 pikogrammaa (pg)/ml (< 147 pikomolia litrassa [pmol/l]) on vahvistava]. [Naisten, jotka saavat hormonikorvaushoitoa (HRT) ja joiden vaihdevuodet ovat epävarmoja, on käytettävä jotakin protokollassa luetelluista ehkäisymenetelmistä, jos he haluavat jatkaa hormonikorvaushoitoaan tutkimuksen aikana. Muussa tapauksessa heidän on keskeytettävä hormonikorvaushoito, jotta postmenopausaalinen tila voidaan vahvistaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Useimmissa hormonikorvaushoitomuodoissa hoidon lopettamisen ja veren oton välillä tulee kulua vähintään 2–4 viikkoa. tämä aikaväli riippuu hormonikorvaushoidon tyypistä ja annoksesta. Kun postmenopausaalinen tila on vahvistettu, he voivat jatkaa hormonikorvaushoidon käyttöä tutkimuksen aikana ilman ehkäisymenetelmää]; Saattaa tulla raskaaksi ja on pidättyväinen (peniksen ja emättimen välisestä yhdynnästä pidättäytymisen tulee olla sopusoinnussa tutkittavan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa) tai suostuu käyttämään jotakin protokollassa luetelluista ehkäisymenetelmistä sopivan ajan (määritettynä tuotteen etikettiin tai tutkijaan) ennen annostelun aloittamista raskauden riskin minimoimiseksi siinä vaiheessa riittävästi. Naispuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään ehkäisyä 42 päivään asti viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Painoindeksi (BMI) välillä 19,0-35,0 kilogrammaa neliömetriä kohden (kg/m^2) (mukaan lukien).
• QTc-väli Fridericia-korjaus (QTcF) <480 millisekuntia (msek) kaikilla koehenkilöillä, mukaan lukien niillä, joilla on haarakatkos seulontasähkökardiogrammissa (EKG). Huomaa, että jos alkuperäinen QTc-arvo pitenee, EKG tulee toistaa vielä kaksi kertaa (vähintään 5 minuutin välein EKG-lukemien välillä) ja kelpoisuuden määrittämiseen käytetään kolmen QTc-arvon keskiarvoa.

Lisäkriteerit diabeetikoille

• Vastuullisen lääkärin määrittämä T2DM-diagnoosi, joka perustuu lääketieteelliseen arviointiin, mukaan lukien sairaushistoria, fyysinen tutkimus ja laboratoriokokeet. Diagnoosi on alkanut vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa ja vakaalla hoidolla 3 kuukauden ajan ennen seulontaa.
• Koehenkilöillä ei ole viimeaikaisia ​​muutoksia tai odotuksia tulevista muutoksista antihyperglykeemisissä hoidoissa kolmen kuukauden aikana ennen tutkimusta ja vastaavasti sen aikana.
• Koehenkilöillä on hyvät perifeeriset pulssit eikä perifeerinen sensorinen menetys fyysisen tutkimuksen perusteella.
• Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) <= 8,0 % seulonnassa. Lisäkriteerit terveille koehenkilöille (jos heidät on värvätty osassa B)
• Terve vastuullisen ja kokeneen lääkärin määrittämänä lääketieteellisen arvioinnin perusteella, joka sisältää sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoiminnot, täydellisen verenkuvan ja kliinisen kemian. Kohde, jolla on kliininen poikkeavuus tai laboratorioparametrit tutkittavan populaation vertailualueen ulkopuolella, voidaan ottaa mukaan vain, jos tutkija ja GSK Medical Monitor ovat yhtä mieltä siitä, että löydös ei todennäköisesti aiheuta lisäriskitekijöitä eikä häiritse tutkimusmenetelmiä.

Kaikkien oppiaineiden poissulkemiskriteerit:

• Positiivinen tutkimusta edeltävä hepatiitti B -pinta-antigeeni tai positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetulos 3 kuukauden sisällä seulonnasta
• Nykyinen tai krooninen maksasairaus tai tiedossa olevat maksan tai sapen poikkeavuudet (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä). Epänormaalit maksan toimintakokeet seulonnassa. Terveille koehenkilöille: aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT), alkalinen fosfataasi ja bilirubiini >=1,5x normaalin yläraja (ULN) (eristetty bilirubiini > 1,5xULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini fraktioidaan ja suora bilirubiini <35 %) seulonta.
• Positiivinen tutkimusta edeltävä huume-/alkoholi-seulonta.
• Positiivinen testi HIV-vasta-aineelle.
• Säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden sisällä tutkimuksesta määritelty seuraavasti: Yhdistyneen kuningaskunnan (UK) kohteet: keskimääräinen viikoittainen saanti >21 yksikköä miehillä tai >14 yksikköä naisilla. Yksi yksikkö vastaa 8 grammaa (g) alkoholia: puolituppia (noin 240 ml) olutta, 1 lasia (125 ml) viiniä tai 1 (25 ml) väkevää alkoholia.
• Koehenkilö on osallistunut kliiniseen tutkimukseen ja saanut tutkimusvalmistetta seuraavan ajanjakson aikana ennen ensimmäistä annostuspäivää tässä tutkimuksessa: 90 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertainen tutkimustuotteen biologisen vaikutuksen kesto ( kumpi on pidempi).
• Altistuminen yli neljälle uudelle kemialliselle kokonaisuudelle 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annostelupäivää.
• Ei pysty pidättymään satunnaisesti (tarpeen mukaan) otettujen reseptilääkkeiden tai ilman reseptiä saatavien lääkkeiden käytöstä; näitä ovat vitamiinit, yrtti- ja ravintolisät (mukaan lukien mäkikuisma) 7 päivän sisällä (tai 14 päivän kuluessa, jos lääke on mahdollinen entsyymien indusoija) tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) ennen 1. istunnon päivää 1 ja jatkuu, kunnes viimeinen seurantakäynti (parasetamolia lukuun ottamatta).
• Aiempi herkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan tai GSK Medical Monitorin mielestä on vasta-aiheista heidän osallistumiseensa.
• Aiempi anafylaksia ja/tai anafylaktisia (anafylaksia muistuttavia) reaktioita tai vakavia allergisia reaktioita.
• Jos tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n veren tai verituotteiden luovuttamiseen 56 päivän aikana.
• Parhaillaan tutkimassa tutkimuslaitetta.
• Raskaana olevat naaraat (määritettynä positiivisella seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiinitestillä seulonnassa ja istunnon 1 päivänä ja ennen annostusta istunnon 2 päivänä 1) tai imettävillä naisilla.
• Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa pöytäkirjassa esitettyjä menettelyjä.
• Tutkittava on henkisesti tai laillisesti työkyvytön.
• Ei pystynyt pidättymään greippimehun kuluttamisesta 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta ja siihen asti, kunnes kunkin istunnon lopullinen näyte on otettu.
• Koehenkilöt, joiden molemmat vanhemmat ovat japanilaisia, kiinalaisia ​​tai korealaisia.
• Nykyinen tupakoitsija tai entinen vakituinen tupakoitsija 6 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä.
• Aikaisempi altistuminen darapladibille (SB-480848).
• Kummassakin kyynärvarressa on tatuointeja, naevia, arpia, keloideja, hyper- tai hypopigmentaatiota. Koehenkilöt, joilla on erittäin vaalea iho, erittäin tumma iho, liiallinen karva tai ihon poikkeavuuksia, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä tutkimusten arviointia.
• Potilaat, joilla on ollut keloideja, ihoallergiaa, yliherkkyyttä tai kosketusihottumaa, mukaan lukien aiemmat reaktiot tutkimuksessa käytettäviin sidoksiin, tai mikä tahansa krooninen ihosairaus yksittäisiä vaurioita lukuun ottamatta (esim. syylät) kaukana aiotusta kantaridiinin levityskohdasta.
• Muut seikat, jotka tutkijan mielestä estävät osallistumisen tutkimukseen.

Lisäkriteerit diabeetikoille:

• Epänormaalit maksan toimintakokeet seulonnassa. T2DM-potilaat: ALAT tai ASAT >=2,5 x ULN tai alkalinen fosfataasi tai kokonaisbilirubiini >=1,5 x ULN seulonnassa. Tulehduskipulääkkeiden nykyinen säännöllinen käyttö tai odotettu tarve (esim. Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID:t), mukaan lukien pieniannoksiset aspiriini, glukokortikoidit) ja immuunivastetta moduloivat hoidot tutkimuksen aikana.
• Ei pysty pidättymään reseptivapaiden lääkkeiden käytöstä; näitä ovat vitamiinit, yrtti- ja ravintolisät (mukaan lukien mäkikuisma) 7 päivän sisällä (tai 14 päivän kuluessa, jos lääke on mahdollinen entsyymien indusoija) tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) ennen 1. istunnon päivää 1 ja jatkuu, kunnes viimeinen seurantakäynti. Odotettu uusien hoitomuotojen lisäys tai muutos kroonisesti annettavien reseptilääkkeiden käytössä seuraavin poikkeuksin: diabeteslääkkeiden annosmuutokset, verenpainelääkkeet tai muut muutokset, jotka tutkijan ja GSK Medical Monitorin näkemyksen mukaan ei häiritse opiskelumenettelyjä, tuloksia tai vaaranna oppiaineen turvallisuutta.
• Huonosti hallinnassa oleva verenpainetauti huolimatta elämäntapojen muutoksista ja lääkehoidosta tai suuriannoksisesta statiinihoidosta (esim. vastaa atorvastatiinia > 40 mg/vrk) ja/tai verenpainetta alentavien tai statiinilääkkeiden tyypissä tai annoksessa on muutoksia kolmen kuukauden aikana ennen tutkimusta ja odotettavissa sen aikana. Huonosti hallinnassa oleva verenpaine tarkoittaa joko systolista verenpainetta > 160 elohopeamillimetriä (mmHg) tai diastolista verenpainetta > 110 mmHg (kolmen mittauksen keskiarvo protokollan määrittämien olosuhteiden mukaan). Potilaat voivat osallistua tutkimukseen, jos verenpainelääkkeisiin sopeutuminen parantaa verenpaineen hallintaa lähtötilanteessa).
• Voimakkaiden oraalisten tai injektoitavien sytokromi P-450 isoentsyymi 3A4 (CYP3A4) estäjien nykyinen tai suunniteltu anto.
• Vaikea munuaisten vajaatoiminta (esim. potilaat, joiden arvioitu glomerulussuodatusnopeus <30 ml/min/1,73 neliömetrin suuruinen tai krooninen dialyysihoito) tai aiemmin nefrektomia tai munuaisensiirto (munuaisten toiminnasta riippumatta).
• Nykyinen vaikea sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV).
• Koehenkilöt, jotka tällä hetkellä kärsivät astmasta (sen perusteella, että kortikosteroidien käyttö suljetaan pois, jopa hengitettynä).
• Samanaikainen kroonisten tulehdustilojen kanssa, jotka voivat vaikuttaa tulehduksen mittauksiin (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, reumatologiset sairaudet, esim. systeeminen lupus erythematosus ja tulehduksellinen suolistosairaus).
• Aiempi perifeerinen valtimotauti ja/tai varfariinin tai muiden antikoagulanttien/verihiutaleiden vastaisten aineiden nykyinen käyttö (pieni annos aspiriinia/tulehduskipulääkkeitä ei sallita), mikä tutkijan ja/tai GSK Medical Monitorin mielestä häiritsee opiskelumenetelmien, tuloksen tai vaarantaa kohteen turvallisuuden.
• Potilaat, joilla on ollut lymfangiitti ja/tai lymfoödeema, tai mikä tahansa henkilö, jonka katsotaan olevan vaarassa sairastua näihin tiloihin, esim. on käynyt leikkauksen, joka on johtanut normaaliin lymfoidin poistoon liittyvään kudoshäviöön (esim. kainaloimusolmukkeiden dissektio / rintaleikkaukseen liittyvä leikkaus).