Effetto di Darapladib sulle vesciche infiammatorie indotte da cantaridina in soggetti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM)

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina di età compresa tra i 18 e i 60 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di: potenziale non fertile definito come femmine in pre-menopausa con legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo > 40 milli-unità internazionali (MIU)/millilitro (mL) ed estradiolo < 40 picogrammi (pg)/mL (< 147 picomoli per litro [pmol/L]) è confermativo]. [Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, devono trascorrere almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo]; Potenziale fertile ed è astinente (l'astinenza dai rapporti penieno-vaginali deve essere coerente con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto) o accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo per un periodo di tempo adeguato (come determinato da l'etichetta del prodotto o lo sperimentatore) prima dell'inizio della somministrazione per minimizzare sufficientemente il rischio di gravidanza a quel punto. I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare la contraccezione fino a 42 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19,0 e 35,0 chilogrammi per metro quadrato (kg/ m^2) (incluso).
• Correzione di Fridericia dell'intervallo QTc (QTcF) <480 millisecondi (msec) in tutti i soggetti, compresi quelli con blocco di branca all'elettrocardiogramma di screening (ECG). Si noti che se il valore QTc iniziale è prolungato, l'ECG deve essere ripetuto altre due volte (con almeno 5 minuti tra le letture dell'ECG) e la media dei 3 valori QTc utilizzata per determinare l'idoneità.

Criteri aggiuntivi per soggetti diabetici

• Una diagnosi di T2DM determinata da un medico responsabile sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico e test di laboratorio, con insorgenza almeno 6 mesi prima dello screening e trattamento stabile per 3 mesi prima dello screening.
• I soggetti non hanno cambiamenti recenti o anticipazione di cambiamenti futuri nelle terapie anti-iperglicemiche rispettivamente durante il periodo di 3 mesi prima e durante lo studio.
• I soggetti avranno buoni polsi periferici e nessuna perdita sensoriale periferica come determinato dall'esame fisico.
• Livelli di emoglobina glicosilata (HbA1c) <= 8,0% allo screening. Criteri aggiuntivi per soggetti sani (se reclutati nella parte B)
• Sano come determinato da un medico responsabile ed esperto, sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, segni vitali, emocromo e chimica clinica. Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata può essere incluso solo se lo sperimentatore e il monitor medico di GSK concordano sul fatto che è improbabile che il risultato introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio.

Criteri di esclusione per tutti i soggetti:

• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B prima dello studio o un risultato positivo per l'anticorpo dell'epatite C entro 3 mesi dallo screening
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici). Test di funzionalità epatica anormali allo screening. Per soggetti sani: aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina e bilirubina >=1,5x limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%) a selezione.
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definita come: Per i siti del Regno Unito (UK): un'assunzione settimanale media di >21 unità per i maschi o >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 grammi (g) di alcol: mezzo litro (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 90 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Incapace di astenersi dall'uso di farmaci da prescrizione assunti su base intermittente (se necessario) o farmaci senza prescrizione medica; questi includono vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (compresa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima del giorno 1 della sessione 1 e continuano fino la visita di controllo finale (ad eccezione del paracetamolo).
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dell'Investigatore o del GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Anamnesi di anafilassi e/o reazioni anafilattoidi (simile ad anafilassi) o reazioni allergiche gravi.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Attualmente in uno studio su un dispositivo sperimentale.
• Donne in gravidanza (come determinato dalla positività del test della beta gonadotropina corionica umana sierica allo screening e il giorno 1 della sessione 1 e pre-dose il giorno 1 della sessione 2) o donne in allattamento.
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.
• Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace.
• Impossibile astenersi dal consumo di succo di pompelmo da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e fino alla raccolta del campione finale in ogni sessione.
• Soggetti con entrambi i genitori di origine giapponese, cinese o coreana.
• Fumatore attuale o ex fumatore abituale entro 6 mesi prima della visita di screening.
• Precedente esposizione a darapladib (SB-480848).
• Presenza su entrambi gli avambracci di tatuaggi, nevi, cicatrici, cheloidi, iper o ipo pigmentazione. Soggetti con pelle molto chiara, pelle molto scura, peli in eccesso o qualsiasi altra anomalia della pelle che possa, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferire con le valutazioni dello studio.
• Soggetti con una storia di cheloidi, allergia cutanea, ipersensibilità o dermatite da contatto, comprese precedenti reazioni alle medicazioni da utilizzare nello studio, o qualsiasi disturbo cronico della pelle ad eccezione di lesioni isolate (ad es. verruche) lontano dal sito previsto per l'applicazione della cantaridina.
• Altri problemi che, a parere del ricercatore, precluderebbero la partecipazione allo studio.

Criteri aggiuntivi per soggetti diabetici:

• Test di funzionalità epatica anormali allo screening. Per i soggetti T2DM: ALT o AST >=2,5 x ULN o fosfatasi alcalina o bilirubina totale >=1,5 x ULN allo screening. Uso regolare attuale o fabbisogno previsto di farmaci antinfiammatori (ad es. Farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS] tra cui aspirina a basso dosaggio, glucocorticoidi) e terapie immunomodulatorie durante lo studio.
• Incapace di astenersi dall'uso di farmaci senza prescrizione medica; questi includono vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (compresa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima del giorno 1 della sessione 1 e continuano fino la visita di controllo finale. Aggiunta anticipata di nuove terapie o modifica dell'uso di farmaci da prescrizione somministrati cronicamente, con le seguenti eccezioni: aggiustamenti della dose per farmaci antidiabetici, farmaci antipertensivi o altri cambiamenti che, a parere dello sperimentatore e di GSK Medical Monitor, non interferire con le procedure dello studio, l'esito o compromettere la sicurezza dei soggetti.
• Ipertensione scarsamente controllata nonostante le modifiche dello stile di vita e la terapia farmacologica, o in terapia con statine ad alte dosi (ad es. equivalente ad atorvastatina > 40 mg/die) e/o hanno un cambiamento nel tipo o nella dose di farmaci antiipertensivi o statine durante il periodo di 3 mesi precedente e previsto durante lo studio. L'ipertensione scarsamente controllata si riferisce alla pressione arteriosa sistolica >160 millimetri di mercurio (mmHg) o alla pressione arteriosa diastolica >110mmHg (media di 3 misurazioni in base alle condizioni specificate dal protocollo). I pazienti possono entrare nello studio se l'adeguamento ai farmaci per la pressione arteriosa si traduce in un migliore controllo dell'ipertensione alla visita di riferimento).
• Somministrazione attuale o pianificata di potenti inibitori orali o iniettabili del citocromo P-450 isoenzima 3A4 (CYP3A4).
• Compromissione renale grave (ad es. pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 ml/minuto/1,73 metro quadrato o sottoposti a dialisi cronica) o anamnesi di nefrectomia o trapianto di rene (indipendentemente dalla funzionalità renale).
• Insufficienza cardiaca grave in atto (classe III o IV della New York Heart Association).
• Soggetti attualmente affetti da asma (sulla base dell'esclusione dell'uso di corticosteroidi, anche per via inalatoria).
• Co-morbidità con condizioni infiammatorie croniche che potrebbero influenzare le misurazioni dell'infiammazione (compresi, ma non limitati a disturbi reumatologici, ad es. lupus eritematoso sistemico e malattia infiammatoria intestinale).
• Anamnesi di malattia arteriosa periferica e/o uso corrente di warfarin o altri agenti anticoagulanti/antiaggreganti piastrinici (aspirina a basso dosaggio/FANS non sono consentiti) che, secondo l'opinione dello sperimentatore e/o del GSK Medical Monitor, interferiranno con le procedure dello studio, l'esito o compromettere la sicurezza del soggetto.
• Soggetti con una storia di linfangite e/o linfedema o qualsiasi soggetto considerato a rischio per queste condizioni, ad es. ha subito un intervento chirurgico con conseguente perdita di tessuto associata al normale drenaggio linfoide (ad es. dissezione linfonodale ascellare / escissione correlata alla chirurgia del seno).