Efeito de Darapladib em Bolhas Inflamatórias Induzidas por Cantaridina em Indivíduos com Diabetes Mellitus Tipo 2 (T2DM)

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher entre 18 e 60 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Uma mulher é elegível para participar se ela não tiver potencial para engravidar, definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 mili-unidades internacionais (MIU)/mililitro (mL) e estradiol < 40 picogramas (pg)/mL (< 147 picomoles por litro [pmol/L]) é confirmatório]. [Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos listados no protocolo se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, pelo menos 2-4 semanas devem decorrer entre a interrupção da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu estado de pós-menopausa, eles podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo]; Potencial para engravidar e é abstinente (a abstinência de relação sexual peniana-vaginal deve ser consistente com o estilo de vida preferido e usual do sujeito) ou concorda em usar um dos métodos contraceptivos listados no protocolo por um período de tempo apropriado (conforme determinado por o rótulo do produto ou investigador) antes do início da dosagem para minimizar suficientemente o risco de gravidez nesse ponto. Indivíduos do sexo feminino devem concordar em usar contracepção até 42 dias após a última dose da medicação do estudo.
• Índice de massa corporal (IMC) dentro da faixa de 19,0-35,0 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2) (inclusive).
• Correção Fridericia do intervalo QTc (QTcF) <480 milissegundos (mseg) em todos os indivíduos, incluindo aqueles com bloqueio de ramo no eletrocardiograma (ECG) de triagem. Observe que se o valor inicial do QTc for prolongado, o ECG deve ser repetido mais duas vezes (com pelo menos 5 minutos entre as leituras do ECG) e a média dos 3 valores do QTc deve ser usada para determinar a elegibilidade.

Critérios adicionais para indivíduos diabéticos

• Um diagnóstico de DM2 determinado por um médico responsável com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico e exames laboratoriais, com início pelo menos 6 meses antes da triagem e tratamento estável por 3 meses antes da triagem.
• Os indivíduos não têm mudanças recentes ou antecipação de mudanças futuras nas terapias anti-hiperglicêmicas durante o período de 3 meses antes e durante o estudo, respectivamente.
• Os indivíduos terão bons pulsos periféricos e nenhuma perda sensorial periférica conforme determinado pelo exame físico.
• Níveis de hemoglobina glicosilada (HbA1c) <= 8,0% na triagem. Critérios Adicionais para Indivíduos Saudáveis ​​(se recrutados na Parte B)
• Saudável conforme determinado por um médico responsável e experiente, com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, sinais vitais, hemograma completo e química clínica. Um indivíduo com uma anormalidade clínica ou parâmetros laboratoriais fora do intervalo de referência para a população em estudo pode ser incluído apenas se o investigador e o monitor médico da GSK concordarem que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo.

Critérios de exclusão para todas as disciplinas:

• Um resultado positivo de antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo ou anticorpo de hepatite C positivo dentro de 3 meses após a triagem
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos). Testes de função hepática anormais na triagem. Para indivíduos saudáveis: aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina e bilirrubina >=1,5x limite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada >1,5xULN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e bilirrubina direta <35%) em triagem.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como: Para locais no Reino Unido (Reino Unido): uma ingestão média semanal de >21 unidades para homens ou >14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 gramas (g) de álcool: meio litro (aproximadamente 240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 90 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Incapaz de abster-se do uso de medicamentos prescritos tomados de forma intermitente (conforme necessário) ou medicamentos não prescritos; estes incluem vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Dia 1 da sessão 1 e continuando até a visita final de acompanhamento (com exceção do paracetamol).
• História de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou seus componentes, ou história de alergia a medicamentos ou outras alergias que, na opinião do Investigador ou do Monitor Médico da GSK, contra-indicam sua participação.
• Histórico de anafilaxia e/ou reações anafilactóides (semelhantes à anafilaxia) ou reações alérgicas graves.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• Atualmente em um estudo de um dispositivo de investigação.
• Mulheres grávidas (conforme determinado pelo teste positivo de gonadotrofina coriônica humana beta sérica na triagem e no Dia 1 da Sessão 1, e pré-dose no dia 1 da sessão 2) ou mulheres lactantes.
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo.
• Sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado.
• Incapaz de abster-se de consumir sumo de toranja desde 7 dias antes da primeira dose da medicação em estudo e até à recolha da amostra final em cada sessão.
• Sujeitos com ambos os pais de ascendência japonesa, chinesa ou coreana.
• Fumante atual ou ex-fumante regular nos 6 meses anteriores à visita de triagem.
• Exposição anterior a darapladib (SB-480848).
• Presença em qualquer antebraço de tatuagens, nevos, cicatrizes, quelóides, hiper ou hipopigmentação. Indivíduos com pele muito clara, pele muito escura, cabelo excessivo ou qualquer anormalidade cutânea que possa, na opinião do investigador, interferir nas avaliações do estudo.
• Indivíduos com histórico de quelóides, alergia cutânea, hipersensibilidade ou dermatite de contato, incluindo reações anteriores aos curativos a serem usados ​​no estudo, ou qualquer distúrbio crônico da pele, exceto lesões isoladas (por exemplo, verrugas) distantes do local pretendido de aplicação da cantaridina.
• Outras questões que, na opinião do investigador, impediriam a participação no estudo.

Critérios adicionais para indivíduos diabéticos:

• Testes de função hepática anormais na triagem. Para indivíduos com DM2: ALT ou AST >=2,5 x LSN ou fosfatase alcalina ou bilirrubina total >=1,5 x LSN na triagem. Uso regular atual ou necessidade antecipada de medicamentos anti-inflamatórios (p. Anti-inflamatórios não esteróides [AINEs], incluindo aspirina em baixa dose, glicocorticóides) e terapias imunomoduladoras durante o estudo.
• Incapaz de abster-se do uso de medicamentos não sujeitos a receita médica; estes incluem vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Dia 1 da sessão 1 e continuando até a última visita de acompanhamento. Adição antecipada de novas terapias ou alteração no uso de medicamentos prescritos administrados cronicamente, com as seguintes exceções: ajustes de dose para medicamentos antidiabéticos, medicamentos anti-hipertensivos ou outras alterações que, na opinião do Investigador e do Monitor Médico da GSK, não interfira nos procedimentos do estudo, resultado ou comprometa a segurança do sujeito.
• Hipertensão mal controlada apesar das modificações no estilo de vida e farmacoterapia, ou em tratamento com altas doses de estatina (p. equivalente a atorvastatina >40 mg/dia) e/ou alteração no tipo ou dose de medicamentos anti-hipertensivos ou estatinas durante o período de 3 meses antes e previsto durante o estudo. Hipertensão mal controlada refere-se a pressão arterial sistólica >160 milímetros de mercúrio (mmHg) ou pressão arterial diastólica >110mmHg (média de 3 medições de acordo com as condições especificadas pelo protocolo). Os pacientes podem entrar no estudo se o ajuste dos medicamentos para pressão arterial resultar em melhor controle da hipertensão na consulta inicial).
• Administração atual ou planejada de fortes inibidores orais ou injetáveis ​​da isoenzima 3A4 do citocromo P-450 (CYP3A4).
• Insuficiência renal grave (por exemplo, pacientes com taxa de filtração glomerular estimada <30 mL/minuto/1,73 metro quadrado ou recebendo diálise crônica) ou história de nefrectomia ou transplante renal (independentemente da função renal).
• Insuficiência cardíaca grave atual (classe III ou IV da New York Heart Association).
• Indivíduos que sofrem atualmente de asma (com base na exclusão do uso de corticosteróides, mesmo inalados).
• Comorbidade com condições inflamatórias crônicas que podem influenciar as medidas de inflamação (incluindo, mas não se limitando a distúrbios reumatológicos, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico e doença inflamatória intestinal).
• Histórico de doença arterial periférica e/ou uso atual de varfarina ou outros agentes anticoagulantes/antiplaquetários (aspirina em baixa dose/AINEs não são permitidos) que, na opinião do investigador e/ou do monitor médico da GSK, irão interferir com os procedimentos do estudo, resultado ou comprometer a segurança do sujeito.
• Indivíduos com histórico de linfangite e/ou linfedema ou qualquer indivíduo considerado em risco dessas condições, por exemplo, foi submetido a cirurgia resultando em perda de tecido associada à drenagem linfóide normal (p. dissecção/excisão linfonodal axilar relacionada à cirurgia de mama).