Ganetespib、紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗转移性人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌

纳入标准：

• 经病理证实的乳腺癌诊断（无需中央确认）
• 患者必须年满 18 岁
• 可评估的转移性或晚期乳腺癌或根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 可测量反应的转移性或晚期乳腺癌
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 研究者评估的预期寿命至少为 3 个月
• 雌激素受体 (ER)+ 乳腺癌患者必须接受过至少一种激素治疗
• 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500 个细胞/uL
• 血小板 ≥ 100,000/uL
• 血红蛋白≥9.0g/dL
• 总胆红素≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN
• 白蛋白 ≥ 3.0 克/分升
• 由血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 定义的足够的肾功能
• 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序
• 有生育能力的女性受试者和男性受试者必须同意在研究治疗期间使用充分的避孕措施（例如，激素或屏障避孕方法；禁欲）
• 育龄女性受试者在研究开始时必须进行阴性血清妊娠试验
• 患有人类免疫缺陷病毒 (HIV)/获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 的患者如果病毒载量检测不到、分化簇 (CD)4 > 300 并且正在接受稳定的高效抗逆转录病毒治疗 (HAART) 方案，则可以参加研究入学前 1 个月
• 患者必须患有 HER2+ 乳腺癌，定义为荧光原位杂交 (FISH)- 比率 >= 2.0 或免疫组织化学 (IHC) 3+

• 三药方案（ganetespib、紫杉醇、曲妥珠单抗）的患者：

  • 允许进行任何数量的既往化疗或生物疗法，患者必须先接受帕妥珠单抗和 ado-trastuzumab emtansine 治疗，但下列情况除外：

    • 先前未接受帕妥珠单抗治疗的转移性患者符合以下条件：
    • 未接受 ado-trastuzumab emtansine 治疗的转移性患者符合以下条件：结合

• 三联方案 + 帕妥珠单抗的患者：

  • 允许在转移环境中对 ER+ 和/或 PR+ HER2+ 疾病进行既往激素治疗。
  • 如果患者在治疗早期疾病后 6 个月内出现进展，则允许在转移环境中进行既往 T-DM1。
• 既往无对曲妥珠单抗的不耐受或过敏史和/或与曲妥珠单抗、鼠类蛋白质或任何导致曲妥珠单抗永久停用的赋形剂相关的不良事件

排除标准：

• 自上次抗肿瘤治疗以来不到 21 天，包括化学疗法、除曲妥珠单抗外的生物疗法、实验疗法、免疫疗法、用于治疗乳腺癌的放射疗法，但以下情况除外：

  • 荷尔蒙疗法
  • 如果在首次研究治疗前 >= 14 天内完成，则允许涉及 =< 25% 的含骨髓骨的姑息性放射治疗
• 对可测量/可评估疾病的唯一区域进行手术、放疗或病灶消融手术
• 首次给予 ganetespib 前 4 周内进行过大手术

• 研究药物给药的静脉通路不良

  • 仅当导管由硅胶材料制成时，才允许通过留置导管给药研究药物
• 不允许在转移性环境中进行先前的化疗。
• 转移环境中不允许使用先前的帕妥珠单抗。 允许在新辅助和/或辅助环境中给予帕妥珠单抗。
• 对曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗不耐受或过敏史
• 与曲妥珠单抗、鼠类蛋白质或任何导致曲妥珠单抗永久停药的赋形剂相关的不良事件
• 对赋形剂（例如聚乙二醇 [PEG] 300 和聚山梨酯 80）的严重（3 级或 4 级）过敏或超敏反应史
• 对紫杉醇不耐受或过敏史和/或与紫杉醇相关的不良事件导致永久停用紫杉醇
• 根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 第 4.0 版，在首次研究治疗期间或之前 3 周内发生等级 >= 2 的周围神经病变
• 基线 QTc > 470 毫秒（三次心电图记录的平均值）；每个患者的 QTc 测量值必须使用一致的 QTc 计算方法。 首选 QTcF（Fridericia 公式）

• 使用与尖端扭转型室性心动过速发生有关的药物

  • 如果患者在注册和研究登记前两周停止任何列出的药物，他们将有资格参加研究
  • 允许使用 SSRI 类抗抑郁药的稳定方案（常见的 SSRI 包括草酸艾司西酞普兰、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和氟西汀）
• 基线时左心室射血分数 (EF) < 50%
• 尽管进行了校正，但血清钾、镁和钙水平（针对白蛋白进行了校正）仍超出了实验室的参考范围
• 用慢性免疫抑制剂治疗（例如移植后的环孢菌素）
• 怀孕或哺乳期的妇女
• 当前已知的 HIV、乙型或丙型肝炎病毒的活动性感染
• 不受控制的全身性疾病（例如，有临床意义的心脏、肺部或代谢性疾病）
• 其他药物，或严重的急性/慢性医学或精神疾病，或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险，或可能会干扰研究者对研究结果的判断解释

• 有临床意义的心功能不全史，包括：

  • 不稳定型心绞痛
  • 不稳定房颤
  • 症状性心动过缓
  • 留置临时起搏器
  • 首次研究治疗前 6 个月内有 MI 病史
  • 症状性充血性心力衰竭病史（NCI CTCAE 分级 > 3 级或纽约心脏协会 (NYHA) 分级 > II 级）
  • 需要用 1a 类抗心律失常药物（如奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺）或 III 类抗心律失常药物（如索他洛尔、胺碘酮、多非利特）治疗的室性心动过速或室上性心动过速。 允许使用其他抗心律失常药物
  • 二度或三度房室 (AV) 阻滞，除非使用永久起搏器治疗
  • 完全性左束支传导阻滞 (LBBB)
  • 长 QT 综合征史或有此病的家庭成员

• 脑转移是：

  • 渐进式或
  • 在首次研究治疗前 60 天内需要任何类型的治疗（包括放疗、手术或类固醇）来控制脑转移的症状
• 在过去 3 年内诊断出侵袭性第二原发性恶性肿瘤的病史，经过适当治疗的 I 期子宫内膜癌或宫颈癌或前列腺癌以及非黑色素瘤皮肤癌除外