Ganetespib, Paclitaxel, Trastuzumab e Pertuzumab per carcinoma mammario positivo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano metastatico

Criterio di inclusione:

• Diagnosi patologicamente confermata di cancro al seno (non è richiesta la conferma centrale)
• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età
• Carcinoma mammario metastatico o avanzato valutabile OPPURE carcinoma mammario metastatico o avanzato misurabile per la risposta secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi come valutato dallo sperimentatore
• Le pazienti con carcinoma mammario con recettore per gli estrogeni (ER)+ devono aver ricevuto in precedenza un trattamento con almeno una terapia ormonale
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 cellule/uL
• Piastrine ≥ 100.000/uL
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Albumina ≥ 3,0 g/dL
• Funzionalità renale adeguata definita da una creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio
• I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (ad esempio, metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) per la durata del trattamento in studio
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio
• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV)/sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) sono ammessi allo studio se hanno una carica virale non rilevabile, cluster di differenziazione (CD)4 > 300 e seguono un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) per 1 mese prima dell'iscrizione allo studio
• I pazienti devono avere un carcinoma mammario HER2+ definito come rapporto di ibridazione in situ fluorescente (FISH) >= 2,0 o immunoistochimica (IHC) 3+

• Pazienti per il regime tripletto (ganetespib, paclitaxel, trastuzumab):

  • È consentito qualsiasi numero di precedenti chemioterapie o terapie biologiche, i pazienti devono essere sottoposti a trattamento precedente con pertuzumab e ado-trastuzumab emtansine con le eccezioni elencate di seguito:

    • I pazienti metastatici che non hanno ricevuto pertuzumab in precedenza sono idonei se: pesantemente pretrattati prima dell'approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) di pertuzumab (08-giu-2012) per il trattamento di prima linea del MBC HER2+
    • I pazienti metastatici che non hanno ricevuto ado-trastuzumab emtansine sono idonei se: pesantemente pretrattati prima dell'approvazione da parte della FDA di ado-trastuzumab emtansine (22 febbraio 2013) per il trattamento di pazienti con MBC HER2+ che hanno ricevuto in precedenza trastuzumab e un taxano, separatamente o in combinazione

• Pazienti per il regime tripletto + pertuzumab:

  • È consentita una precedente terapia ormonale per la malattia ER+ e/o PR+ HER2+ nel setting metastatico.
  • È consentito un precedente T-DM1 nel contesto metastatico se i pazienti sono progrediti entro 6 mesi dal trattamento per la malattia in stadio iniziale.
• Nessuna storia precedente di intolleranza o ipersensibilità a trastuzumab e/o eventi avversi correlati a trastuzumab, proteine ​​murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti che hanno portato alla sospensione permanente di trastuzumab

Criteri di esclusione:

• Meno di 21 giorni dall'ultima terapia antitumorale, compresa la chemioterapia, biologica tranne trastuzumab, sperimentale, immunitaria, radioterapia per il trattamento del carcinoma mammario, con le seguenti eccezioni:

  • Terapia ormonale
  • La radioterapia palliativa che coinvolge =<25% dell'osso midollare è consentita se completata entro>= 14 giorni prima del primo trattamento in studio
• Chirurgia, radioterapia o procedura ablativa della lesione nell'unica area di malattia misurabile/valutabile
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose di ganetespib

• Scarso accesso venoso per la somministrazione del farmaco in studio

  • La somministrazione del farmaco in studio tramite cateteri a permanenza è consentita solo se il catetere è realizzato in materiale siliconico
• Non è consentita alcuna precedente chemioterapia nel contesto metastatico.
• Il precedente pertuzumab non è consentito nel contesto metastatico. È consentito il pertuzumab somministrato in modalità neoadiuvante e/o adiuvante.
• Storia di intolleranza o ipersensibilità a trastuzumab e/o pertuzumab
• Eventi avversi correlati a trastuzumab, proteine ​​murine o uno qualsiasi degli eccipienti che hanno portato alla sospensione permanente di trastuzumab
• Anamnesi di reazioni allergiche o di ipersensibilità gravi (grado 3 o 4) agli eccipienti (ad es. polietilenglicole [PEG] 300 e polisorbato 80)
• Anamnesi di intolleranza o ipersensibilità al paclitaxel e/o eventi avversi correlati al paclitaxel che hanno portato alla sospensione definitiva del paclitaxel
• Neuropatia periferica di grado >= 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 4.0, al momento o entro 3 settimane prima della prima terapia in studio
• QTc basale > 470 msec (media di registrazioni ECG triplicate); deve essere utilizzato un metodo coerente di calcolo del QTc per le misurazioni del QTc di ciascun paziente. QTcF (formula di Fridericia) è preferito

• Uso di farmaci che sono stati collegati al verificarsi di torsioni di punta

  • I pazienti saranno idonei per lo studio se interrompono uno qualsiasi dei farmaci elencati due settimane prima della registrazione e dell'arruolamento nello studio
  • È consentito un regime stabile di antidepressivi della classe SSRI (gli SSRI comuni includono escitalopram ossalato, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (FE) <50% al basale
• Livelli sierici di potassio, magnesio e calcio (corretti per l'albumina) al di fuori dell'intervallo di riferimento del laboratorio nonostante la correzione
• Trattamento con immunosoppressori cronici (ad esempio, ciclosporina dopo il trapianto)
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Infezione attiva nota corrente con HIV, virus dell'epatite B o C
• Malattia sistemica incontrollata (ad esempio, malattia cardiaca, polmonare o metabolica clinicamente significativa)
• Altri farmaci, o gravi condizioni mediche o psichiatriche acute/croniche, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio a giudizio dello sperimentatore

• Storia di disfunzione cardiaca clinicamente significativa, tra cui:

  • Angina instabile
  • Fibrillazione atriale instabile
  • Bradicardia sintomatica
  • Pacemaker temporaneo a permanenza
  • Storia di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti al primo trattamento in studio
  • Anamnesi di CHF sintomatico (grado > 3 secondo i criteri NCI CTCAE o Classe > II secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA)
  • Tachicardia ventricolare o tachicardia sopraventricolare che richiede il trattamento con un farmaco antiaritmico di classe 1a (ad esempio chinidina, procainamide, disopiramide) o un farmaco antiaritmico di classe III (ad esempio sotalolo, amiodarone, dofetilide). È consentito l'uso di altri farmaci antiaritmici
  • Blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado a meno che non venga trattato con un pacemaker permanente
  • Blocco di branca sinistro completo (LBBB)
  • Storia di sindrome del QT lungo o un membro della famiglia con questa condizione

• Metastasi cerebrali che sono:

  • progressivo o
  • Hanno richiesto qualsiasi tipo di terapia (inclusi radiazioni, chirurgia o steroidi) per controllare i sintomi delle metastasi cerebrali entro 60 giorni prima del primo trattamento in studio
• Anamnesi di un secondo tumore maligno primario invasivo diagnosticato nei 3 anni precedenti, ad eccezione del carcinoma dell'endometrio o della cervice uterina in stadio I opportunamente trattato o del carcinoma della prostata trattato chirurgicamente e del carcinoma cutaneo non melanoma