Ganetespib, paklitaksel, trastuzumab i pertuzumab w leczeniu przerzutowego ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu receptora 2 pozytywnego raka piersi

Kryteria przyjęcia:

• Patologicznie potwierdzone rozpoznanie raka piersi (potwierdzenie centralne nie jest wymagane)
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat
• Rak piersi z przerzutami lub zaawansowany rak piersi, który można ocenić LUB rak piersi z przerzutami lub zaawansowany rak piersi, dla którego można zmierzyć odpowiedź zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące według oceny badacza
• Pacjentki z rakiem piersi z receptorem estrogenowym (ER)+ muszą być wcześniej leczone co najmniej jedną terapią hormonalną
• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500 komórek/ul
• Płytki krwi ≥ 100 000/ul
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN
• Albumina ≥ 3,0 g/dl
• Odpowiednia czynność nerek określona przez stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (np. antykoncepcji hormonalnej lub barierowej; abstynencja) przez cały okres leczenia badanym lekiem
• W momencie włączenia do badania pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy
• Pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)/zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) mogą wziąć udział w badaniu, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa, klaster różnicowania (CD)4 > 300 i są na stabilnym schemacie wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) na 1 miesiąc przed zapisem na studia
• Pacjenci muszą mieć raka piersi HER2+ zdefiniowanego jako współczynnik fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) >= 2,0 lub immunohistochemia (IHC) 3+

• Pacjenci w schemacie trójlekowym (ganetespib, paklitaksel, trastuzumab):

  • Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych chemioterapii lub terapii biologicznych, pacjenci muszą mieć wcześniejsze leczenie pertuzumabem i ado-trastuzumabem emtanzyną z wyjątkami wymienionymi poniżej:

    • Pacjenci z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej pertuzumabu, kwalifikują się, jeśli: byli intensywnie leczeni przed zatwierdzeniem pertuzumabu przez Food and Drug Administration (FDA) (8 czerwca 2012 r.) do leczenia pierwszego rzutu HER2+ MBC
    • Pacjenci z przerzutami, którzy nie otrzymali ado-trastuzumabu emtanzyny, kwalifikują się, jeśli: byli intensywnie leczeni przed zatwierdzeniem przez FDA ado-trastuzumabu emtanzyny (22 lutego 2013 r.) do leczenia pacjentów z HER2+ MBC, którzy wcześniej otrzymywali trastuzumab i taksan, oddzielnie lub w połączeniu

• Pacjenci w schemacie trójlekowym + pertuzumab:

  • Dopuszczalna jest wcześniejsza hormonoterapia choroby ER+ i/lub PR+ HER2+ w przebiegu przerzutowym.
  • Dopuszczalna jest wcześniejsza T-DM1 z przerzutami, jeśli u pacjentów wystąpiła progresja w ciągu 6 miesięcy po leczeniu we wczesnym stadium choroby.
• Brak wcześniejszej nietolerancji lub nadwrażliwości na trastuzumab i/lub zdarzeń niepożądanych związanych z trastuzumabem, mysimi białkami lub jakąkolwiek substancją pomocniczą, które spowodowały trwałe odstawienie trastuzumabu

Kryteria wyłączenia:

• Mniej niż 21 dni od ostatniej terapii przeciwnowotworowej, w tym chemioterapii, biologicznej z wyjątkiem trastuzumabu, eksperymentalnej, immunologicznej, radioterapii w leczeniu raka piersi, z następującymi wyjątkami:

  • Terapia hormonalna
  • Radioterapia paliatywna obejmująca =< 25% kości zawierającej szpik jest dozwolona, ​​jeśli zostanie zakończona w ciągu >= 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem
• Chirurgia, radioterapia lub zabieg ablacji zmian w jedynym obszarze mierzalnej/możliwej do oceny choroby
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki ganetespibu

• Słaby dostęp żylny do podawania badanego leku

  • Podawanie badanego leku przez założone na stałe cewniki jest dozwolone tylko wtedy, gdy cewnik jest wykonany z materiału silikonowego
• Niedozwolona jest wcześniejsza chemioterapia w przypadku przerzutów.
• Wcześniejsza pertuzumab nie jest dozwolona w przypadku przerzutów. Pertuzumab podawany w ramach leczenia neoadiuwantowego i/lub adiuwantowego jest dozwolony.
• Historia nietolerancji lub nadwrażliwości na trastuzumab i (lub) pertuzumab
• Zdarzenia niepożądane związane z trastuzumabem, mysimi białkami lub którąkolwiek z substancji pomocniczych, które spowodowały trwałe odstawienie trastuzumabu
• Ciężkie (stopnia 3. lub 4.) reakcje alergiczne lub reakcje nadwrażliwości na substancje pomocnicze w wywiadzie (np. glikol polietylenowy [PEG] 300 i polisorbat 80) w wywiadzie
• Historia nietolerancji lub nadwrażliwości na paklitaksel i (lub) zdarzenia niepożądane związane z paklitakselem, które spowodowały trwałe odstawienie paklitakselu
• Neuropatia obwodowa stopnia >= 2 według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 4.0, w czasie lub w ciągu 3 tygodni przed pierwszą badaną terapią
• Wyjściowy odstęp QTc > 470 ms (średnia z trzech powtórzeń zapisów EKG); do pomiarów QTc u każdego pacjenta należy stosować spójną metodę obliczania odstępu QTc. Preferowany jest QTcF (wzór Fridericii).

• Stosowanie leków, które zostały powiązane z występowaniem torsades de pointes

  • Pacjenci będą kwalifikować się do badania, jeśli odstawią którykolwiek z wymienionych leków na dwa tygodnie przed rejestracją i włączeniem do badania
  • Dozwolony jest stały schemat leków przeciwdepresyjnych z klasy SSRI (powszechne SSRI obejmują szczawian escitalopramu, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę i fluoksetynę)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (EF) < 50% na początku badania
• Stężenia potasu, magnezu i wapnia w surowicy (z uwzględnieniem albumin) poza zakresem referencyjnym laboratorium pomimo korekty
• Leczenie przewlekłymi lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyną po przeszczepie)
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Obecnie znane aktywne zakażenie wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
• Niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa (np. istotna klinicznie choroba serca, płuc lub choroba metaboliczna)
• Inne leki lub ciężki ostry/przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny bądź nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania w ocenie badacza

• Historia klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca, w tym:

  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Niestabilne migotanie przedsionków
  • Objawowa bradykardia
  • Tymczasowy rozrusznik serca
  • Historia MI w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badanym lekiem
  • Historia objawowej CHF (stopień > 3 według NCI CTCAE lub klasa > II według kryteriów New York Heart Association (NYHA)
  • Częstoskurcz komorowy lub częstoskurcz nadkomorowy wymagający leczenia lekiem przeciwarytmicznym klasy 1a (np. chinidyna, prokainamid, dyzopiramid) lub lekiem przeciwarytmicznym klasy III (np. sotalol, amiodaron, dofetylid). Dozwolone jest stosowanie innych leków antyarytmicznych
  • Blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego lub trzeciego stopnia, chyba że jest leczony stałym stymulatorem
  • Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB)
  • Historia zespołu długiego QT lub członek rodziny z tym schorzeniem

• Przerzuty do mózgu, które są:

  • Progresywny lub
  • Wymagali jakiegokolwiek rodzaju terapii (w tym radioterapii, operacji lub sterydów) w celu kontrolowania objawów przerzutów do mózgu w ciągu 60 dni przed pierwszym badanym leczeniem
• Występowanie drugiego inwazyjnego nowotworu pierwotnego w wywiadzie w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka endometrium lub szyjki macicy w I stopniu zaawansowania lub raka gruczołu krokowego leczonego operacyjnie oraz nieczerniakowego raka skóry