Ganetespib, Paclitaxel, Trastuzumab e Pertuzumab para Receptor 2 Positivo do Receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano Metastático

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado patologicamente de câncer de mama (não é necessária confirmação central)
• Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade
• Câncer de mama metastático ou avançado que é avaliável OU câncer de mama metastático ou avançado que é mensurável quanto à resposta de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses, conforme avaliado pelo investigador
• Pacientes com câncer de mama receptor de estrogênio (ER)+ devem ter recebido tratamento prévio com pelo menos uma terapia hormonal
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 células/uL
• Plaquetas ≥ 100.000/uL
• Hemoglobina ≥ 9,0g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
• Albumina ≥ 3,0 g/dL
• Função renal adequada definida por creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (por exemplo, método anticoncepcional hormonal ou de barreira; abstinência) durante o tratamento do estudo
• Indivíduos do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo no início do estudo
• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV)/síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) são permitidos no estudo se tiverem uma carga viral indetectável, cluster de diferenciação (CD)4 > 300 e estiverem em um regime estável de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) por 1 mês antes da inscrição no estudo
• Os pacientes devem ter câncer de mama HER2+ definido como uma proporção de hibridização in situ fluorescente (FISH) >= 2,0 ou imuno-histoquímica (IHC) 3+

• Pacientes para o regime triplo (ganetespib, paclitaxel, trastuzumab):

  • Qualquer número de quimioterapias ou terapias biológicas anteriores é permitido, os pacientes devem ter tratamento prévio com pertuzumabe e ado-trastuzumabe entansina com as exceções listadas abaixo:

    • Pacientes metastáticos que não receberam pertuzumabe anteriormente são elegíveis se: fortemente pré-tratados antes da aprovação de pertuzumabe pela Food and Drug Administration (FDA) (08-jun-2012) para tratamento de primeira linha de HER2+ MBC
    • Pacientes metastáticos que não receberam ado-trastuzumabe entansina são elegíveis se: fortemente pré-tratados antes da aprovação do FDA de ado-trastuzumabe entansina (22 de fevereiro de 2013) para o tratamento de pacientes com HER2+ MBC que receberam anteriormente trastuzumabe e um taxano, separadamente ou em combinação

• Pacientes para o regime triplo + pertuzumabe:

  • A terapia hormonal prévia para doença ER+ e/ou PR+ HER2+ no cenário metastático é permitida.
  • O T-DM1 anterior no cenário metastático é permitido se os pacientes tiverem progredido dentro de 6 meses após o tratamento para a doença em estágio inicial.
• Sem história prévia de intolerância ou hipersensibilidade ao trastuzumabe e/ou eventos adversos relacionados ao trastuzumabe, proteínas murinas ou qualquer um dos excipientes que resultaram na descontinuação permanente do trastuzumabe

Critério de exclusão:

• Menos de 21 dias desde a última terapia antitumoral, incluindo quimioterapia, biológico exceto trastuzumabe, experimental, imune, radioterapia para o tratamento de câncer de mama, com as seguintes exceções:

  • terapia hormonal
  • A radioterapia paliativa envolvendo =< 25% da medula óssea é permitida se concluída em >= 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo
• Cirurgia, radioterapia ou procedimento ablativo de lesão para a única área de doença mensurável/avaliável
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose de ganetespib

• Acesso venoso deficiente para administração do medicamento do estudo

  • A administração do medicamento do estudo por meio de cateteres internos é permitida somente se o cateter for feito de material de silicone
• Nenhuma quimioterapia anterior no cenário metastático é permitida.
• O pertuzumabe anterior não é permitido no cenário metastático. O pertuzumabe administrado no cenário neoadjuvante e/ou adjuvante é permitido.
• História de intolerância ou hipersensibilidade ao trastuzumab e/ou pertuzumab
• Eventos adversos relacionados ao trastuzumabe, proteínas murinas ou qualquer um dos excipientes que resultaram na descontinuação permanente do trastuzumabe
• História de reações alérgicas ou de hipersensibilidade graves (grau 3 ou 4) a excipientes (por exemplo, polietileno glicol [PEG] 300 e polissorbato 80)
• Histórico de intolerância ou hipersensibilidade ao paclitaxel e/ou eventos adversos relacionados ao paclitaxel que resultaram na descontinuação permanente do paclitaxel
• Neuropatia periférica de grau >= 2 por National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 4.0, no momento ou dentro de 3 semanas antes da primeira terapia do estudo
• QTc basal > 470 ms (média de registros de ECG triplicados); um método consistente de cálculo do QTc deve ser usado para as medições do QTc de cada paciente. QTcF (fórmula de Fridericia) é o preferido

• Uso de medicamentos que foram associados à ocorrência de torsades de pointes

  • Os pacientes serão elegíveis para o estudo se interromperem qualquer um dos medicamentos listados duas semanas antes do registro e inscrição no estudo
  • Regime estável de antidepressivos da classe ISRS é permitido (ISRS comuns incluem oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FE) < 50% na linha de base
• Níveis séricos de potássio, magnésio e cálcio (corrigidos para albumina) fora da faixa de referência do laboratório, apesar da correção
• Tratamento com imunossupressores crônicos (por exemplo, ciclosporina após transplante)
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Infecção ativa conhecida atual com vírus HIV, hepatite B ou C
• Doença sistêmica não controlada (por exemplo, doença cardíaca, pulmonar ou metabólica clinicamente significativa)
• Outros medicamentos, ou condição médica ou psiquiátrica aguda/crônica grave, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo no julgamento do investigador

• História de disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

  • angina instável
  • Fibrilação atrial instável
  • bradicardia sintomática
  • Marcapasso temporário residente
  • História de IM dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo
  • História de ICC sintomática (grau > 3 pelo NCI CTCAE ou Classe > II pelos critérios da New York Heart Association (NYHA)
  • Taquicardia ventricular ou uma taquicardia supraventricular que requer tratamento com um medicamento antiarrítmico de Classe 1a (por exemplo, quinidina, procainamida, disopiramida) ou medicamento antiarrítmico de Classe III (por exemplo, sotalol, amiodarona, dofetilida). O uso de outras drogas antiarrítmicas é permitido
  • Bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau, a menos que seja tratado com marca-passo permanente
  • Bloqueio de ramo esquerdo completo (BRE)
  • História de síndrome do QT longo ou um membro da família com esta condição

• Metástases cerebrais que são:

  • progressiva ou
  • Necessitaram de qualquer tipo de terapia (incluindo radiação, cirurgia ou esteróides) para controlar os sintomas de metástases cerebrais dentro de 60 dias antes do primeiro tratamento do estudo
• História de uma segunda malignidade primária invasiva diagnosticada nos últimos 3 anos, exceto para carcinoma endometrial ou cervical em estágio I adequadamente tratado ou carcinoma de próstata tratado cirurgicamente e câncer de pele não melanoma