Ганетеспиб, паклитаксел, трастузумаб и пертузумаб для метастатического рецептора эпидермального фактора роста 2 человека с положительным раком молочной железы

Критерии включения:

• Патологически подтвержденный диагноз рака молочной железы (центральное подтверждение не требуется)
• Пациенты должны быть не моложе 18 лет
• Метастатический или распространенный рак молочной железы, поддающийся оценке, ИЛИ метастатический или распространенный рак молочной железы, поддающийся измерению ответа в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев по оценке исследователя
• Пациенты с рецептором эстрогена (ER) + рак молочной железы должны пройти предварительное лечение по крайней мере одной гормональной терапией.
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН
• Альбумин ≥ 3,0 г/дл
• Адекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования
• Субъекты женского пола детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (например, гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) в течение всего периода исследуемого лечения.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)/синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) допускаются к исследованию при неопределяемой вирусной нагрузке, кластере дифференцировки (CD)4 > 300 и стабильном режиме высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). за 1 месяц до начала обучения
• Пациенты должны иметь рак молочной железы HER2+, определяемый как отношение флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) >= 2,0 или иммуногистохимия (IHC) 3+.

• Пациенты для тройного режима (ганетеспиб, паклитаксел, трастузумаб):

  • Допускается любое количество предшествующих химиотерапевтических или биологических терапий, пациенты должны пройти предварительное лечение пертузумабом и адо-трастузумабом эмтанзином, за исключениями, перечисленными ниже:

    • Пациенты с метастазами, которые ранее не получали пертузумаб, имеют право на участие, если: предварительное интенсивное лечение до утверждения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) пертузумаба (08 июня 2012 г.) в качестве первой линии лечения HER2+ MBC
    • Пациенты с метастазами, которые не получали адо-трастузумаб эмтанзин, имеют право на участие, если: прошли интенсивное предварительное лечение до одобрения FDA адо-трастузумаба эмтанзина (22 февраля 2013 г.) для лечения пациентов с HER2+ MBC, которые ранее получали трастузумаб и таксан отдельно или в комбинации

• Пациенты для тройной схемы + пертузумаб:

  • Разрешена предшествующая гормональная терапия по поводу ER+ и/или PR+ HER2+ заболевания в условиях метастазирования.
  • Предшествующий T-DM1 в метастатической обстановке допускается, если у пациентов наблюдается прогрессирование в течение 6 месяцев после лечения по поводу ранней стадии заболевания.
• Отсутствие в анамнезе непереносимости или повышенной чувствительности к трастузумабу и/или нежелательных явлений, связанных с трастузумабом, мышиными белками или любыми вспомогательными веществами, которые привели к окончательному прекращению применения трастузумаба.

Критерий исключения:

• Менее 21 дня после последней противоопухолевой терапии, включая химиотерапию, биологические препараты, кроме трастузумаба, экспериментальную, иммунную, лучевую терапию для лечения рака молочной железы, за следующими исключениями:

  • Гормональная терапия
  • Паллиативная лучевая терапия с вовлечением =< 25% несущей костный мозг кости разрешена, если она завершена в течение >= 14 дней до первого исследуемого лечения.
• Хирургия, лучевая терапия или абляционная процедура поражения единственной области измеримого/оцениваемого заболевания
• Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы ганетеспиба

• Плохой венозный доступ для введения исследуемого препарата

  • Введение исследуемого препарата через постоянный катетер допускается только в том случае, если катетер изготовлен из силиконового материала.
• Никакая предшествующая химиотерапия в условиях метастазирования не допускается.
• Предшествующий пертузумаб не допускается при наличии метастазов. Допускается пертузумаб в качестве неоадъювантной и/или адъювантной терапии.
• Непереносимость или гиперчувствительность к трастузумабу и/или пертузумабу в анамнезе
• Нежелательные явления, связанные с трастузумабом, мышиными белками или любым из вспомогательных веществ, которые привели к окончательному прекращению применения трастузумаба.
• Тяжелые (3 или 4 степени) аллергические реакции или реакции гиперчувствительности на вспомогательные вещества (например, полиэтиленгликоль [ПЭГ] 300 и полисорбат 80) в анамнезе
• Непереносимость или гиперчувствительность к паклитакселу в анамнезе и/или нежелательные явления, связанные с паклитакселом, которые привели к окончательному прекращению применения паклитаксела.
• Периферическая невропатия степени >= 2 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.0, во время или в течение 3 недель до первой исследуемой терапии
• Исходный QTc> 470 мс (среднее значение трехкратной записи ЭКГ); последовательный метод расчета QTc должен использоваться для измерений QTc каждого пациента. QTcF (формула Фридериции) предпочтительнее

• Использование лекарств, которые были связаны с возникновением torsades de pointes

  • Пациенты будут иметь право на участие в исследовании, если они прекратят прием любого из перечисленных лекарств за две недели до регистрации и включения в исследование.
  • Разрешен стабильный режим приема антидепрессантов класса СИОЗС (распространенные СИОЗС включают оксалат эсциталопрама, циталопрам, флувоксамин, пароксетин, сертралин и флуоксетин)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВ) < 50% на исходном уровне
• Уровни калия, магния и кальция в сыворотке (с поправкой на альбумин) выходят за пределы лабораторного референтного диапазона, несмотря на коррекцию
• Лечение хроническими иммунодепрессантами (например, циклоспорином после трансплантации)
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Текущая известная активная инфекция вирусами ВИЧ, гепатита B или C
• Неконтролируемое системное заболевание (например, клинически значимое сердечное, легочное или метаболическое заболевание)
• Другие лекарственные препараты, тяжелое острое/хроническое соматическое или психиатрическое заболевание или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут повлиять на интерпретацию результатов исследования, по мнению исследователя.

• Клинически значимая сердечная дисфункция в анамнезе, в том числе:

  • Нестабильная стенокардия
  • Нестабильная фибрилляция предсердий
  • Симптоматическая брадикардия
  • Постоянный временный кардиостимулятор
  • История ИМ в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения
  • Симптоматическая ЗСН в анамнезе (степень > 3 по NCI CTCAE или класс > II по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Желудочковая тахикардия или наджелудочковая тахикардия, требующая лечения антиаритмическими препаратами класса 1а (например, хинидином, прокаинамидом, дизопирамидом) или антиаритмическими препаратами класса III (например, соталолом, амиодароном, дофетилидом). Допускается использование других антиаритмических препаратов.
  • Атриовентрикулярная (АВ) блокада второй или третьей степени, если не проводится лечение постоянным кардиостимулятором
  • Полная блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ)
  • Синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или член семьи с этим заболеванием

• Метастазы в головной мозг, которые:

  • Прогрессивный или
  • Требовался любой тип терапии (включая облучение, хирургическое вмешательство или стероиды) для контроля симптомов метастазов в головной мозг в течение 60 дней до первого исследуемого лечения.
• Инвазивное второе первичное злокачественное новообразование в анамнезе, диагностированное в течение предыдущих 3 лет, за исключением надлежащим образом пролеченной стадии I рака эндометрия или шейки матки или карциномы предстательной железы, леченных хирургическим путем, и немеланомного рака кожи.