Ganetespib, paclitaxel, trastuzumab y pertuzumab para el cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano metastásico

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico patológicamente confirmado de cáncer de mama (no se requiere confirmación central)
• Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.
• Cáncer de mama metastásico o avanzado que es evaluable O cáncer de mama metastásico o avanzado cuya respuesta es medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Esperanza de vida de al menos 3 meses según la evaluación del investigador
• Las pacientes con cáncer de mama receptor de estrógeno (RE)+ deben haber recibido tratamiento previo con al menos una terapia hormonal
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/uL
• Plaquetas ≥ 100.000/ul
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN
• Albúmina ≥ 3,0 g/dL
• Función renal adecuada definida por una creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (p. ej., método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la duración del tratamiento del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio
• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) pueden participar en el estudio si tienen una carga viral indetectable, un grupo de diferenciación (CD)4 > 300 y están en un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART) durante 1 mes antes de la inscripción en el estudio
• Se requiere que los pacientes tengan cáncer de mama HER2+ definido como hibridación in situ fluorescente (FISH) - proporción de >= 2.0 o inmunohistoquímica (IHC) 3+

• Pacientes para el régimen triplete (ganetespib, paclitaxel, trastuzumab):

  • Se permite cualquier cantidad de quimioterapias o terapias biológicas previas, los pacientes deben tener un tratamiento previo con pertuzumab y ado-trastuzumab emtansine con las excepciones que se enumeran a continuación:

    • Los pacientes metastásicos que no hayan recibido pertuzumab anteriormente son elegibles si: han recibido un tratamiento previo intensivo antes de la aprobación de pertuzumab por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) (08-jun-2012) para el tratamiento de primera línea de HER2+ MBC
    • Los pacientes metastásicos que no han recibido ado-trastuzumab emtansine son elegibles si: han sido tratados intensamente antes de la aprobación de ado-trastuzumab emtansine por la FDA (22 de febrero de 2013) para el tratamiento de pacientes con CMM HER2+ que recibieron previamente trastuzumab y un taxano, por separado o en combinación

• Pacientes para el régimen triplete + pertuzumab:

  • Se permite la terapia hormonal previa para la enfermedad ER+ y/o PR+ HER2+ en el entorno metastásico.
  • Se permite T-DM1 anterior en el entorno metastásico si los pacientes han progresado dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento de la enfermedad en etapa temprana.
• Sin antecedentes de intolerancia o hipersensibilidad al trastuzumab y/o eventos adversos relacionados con el trastuzumab, las proteínas murinas o cualquiera de los excipientes que provocaron la suspensión permanente del trastuzumab

Criterio de exclusión:

• Menos de 21 días desde la última terapia antitumoral, incluida la quimioterapia, biológica excepto trastuzumab, experimental, inmunoterapia, radioterapia para el tratamiento del cáncer de mama, con las siguientes excepciones:

  • Terapia hormonal
  • Se permite la radioterapia paliativa que involucre =< 25 % del hueso con médula si se completa dentro de >= 14 días antes del primer tratamiento del estudio
• Cirugía, radioterapia o procedimiento de ablación de lesiones en la única área de enfermedad medible/evaluable
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de ganetespib

• Acceso venoso deficiente para la administración del fármaco del estudio

  • La administración del fármaco del estudio a través de catéteres permanentes solo se permite si el catéter está hecho de material de silicona.
• No se permite quimioterapia previa en el entorno metastásico.
• No se permite pertuzumab previo en el entorno metastásico. Se permite el pertuzumab administrado en el entorno neoadyuvante y/o adyuvante.
• Antecedentes de intolerancia o hipersensibilidad a trastuzumab y/o pertuzumab
• Eventos adversos relacionados con trastuzumab, proteínas murinas o cualquiera de los excipientes que dieron lugar a la suspensión permanente de trastuzumab
• Antecedentes de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad graves (grado 3 o 4) a los excipientes (p. ej., polietilenglicol [PEG] 300 y polisorbato 80)
• Antecedentes de intolerancia o hipersensibilidad al paclitaxel y/o eventos adversos relacionados con el paclitaxel que dieron lugar a la suspensión permanente del paclitaxel
• Neuropatía periférica de grado >= 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 4.0, en el momento o dentro de las 3 semanas anteriores a la primera terapia del estudio
• QTc inicial > 470 mseg (promedio de registros de ECG por triplicado); se debe utilizar un método consistente de cálculo de QTc para las mediciones de QTc de cada paciente. Se prefiere QTcF (fórmula de Fridericia)

• Uso de medicamentos que se han relacionado con la aparición de torsades de pointes

  • Los pacientes serán elegibles para el estudio si descontinúan cualquiera de los medicamentos enumerados dos semanas antes del registro y la inscripción en el estudio.
  • Se permite un régimen estable de antidepresivos de la clase ISRS (los ISRS comunes incluyen oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y fluoxetina)
• Fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo < 50 % al inicio
• Niveles séricos de potasio, magnesio y calcio (corregidos por albúmina) fuera del rango de referencia del laboratorio a pesar de la corrección
• Tratamiento con inmunosupresores crónicos (p. ej., ciclosporina después del trasplante)
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Infección activa conocida actual por el VIH, los virus de la hepatitis B o C
• Enfermedad sistémica no controlada (p. ej., enfermedad cardiaca, pulmonar o metabólica clínicamente significativa)
• Otros medicamentos, o condiciones médicas o psiquiátricas agudas/crónicas graves, o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio a juicio del investigador.

• Historial de disfunción cardíaca clínicamente significativa, que incluye:

  • angina inestable
  • Fibrilación auricular inestable
  • Bradicardia sintomática
  • Marcapasos temporal permanente
  • Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio
  • Antecedentes de ICC sintomática (grado > 3 según NCI CTCAE o clase > II según los criterios de la New York Heart Association (NYHA)
  • Taquicardia ventricular o taquicardia supraventricular que requiere tratamiento con un fármaco antiarrítmico de Clase 1a (p. ej., quinidina, procainamida, disopiramida) o un fármaco antiarrítmico de Clase III (p. ej., sotalol, amiodarona, dofetilida). Se permite el uso de otros medicamentos antiarrítmicos.
  • Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado a menos que se trate con un marcapasos permanente
  • Bloqueo completo de rama izquierda (BRI)
  • Antecedentes de síndrome de QT largo o un familiar con esta afección

• Metástasis cerebrales que son:

  • progresivo o
  • Haber requerido cualquier tipo de terapia (incluyendo radiación, cirugía o esteroides) para controlar los síntomas de metástasis cerebrales dentro de los 60 días anteriores al primer tratamiento del estudio.
• Antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria invasiva diagnosticada en los 3 años anteriores, excepto carcinoma endometrial o cervical en estadio I tratado adecuadamente o carcinoma de próstata tratado quirúrgicamente, y cáncer de piel no melanoma