Ganetespib, Paclitaxel, Trastuzumab und Pertuzumab bei metastasiertem humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigte Brustkrebsdiagnose (keine zentrale Bestätigung erforderlich)
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein
• Metastasierter oder fortgeschrittener Brustkrebs, der auswertbar ist ODER metastasierter oder fortgeschrittener Brustkrebs, dessen Ansprechen gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 messbar ist
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten nach Einschätzung des Prüfarztes
• Patientinnen mit Östrogenrezeptor (ER)+ Brustkrebs müssen zuvor mit mindestens einer Hormontherapie behandelt worden sein
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 Zellen/µl
• Blutplättchen ≥ 100.000/μl
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Albumin ≥ 3,0 g/dl
• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch ein Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung (z. B. hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)/erworbenem Immundefizienzsyndrom (AIDS) dürfen an der Studie teilnehmen, wenn sie eine nicht nachweisbare Viruslast, einen Differenzierungscluster (CD)4 > 300 haben und eine stabile hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten 1 Monat vor Studienbeginn
• Die Patientinnen müssen HER2-positiven Brustkrebs haben, definiert als ein Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs(FISH)-Verhältnis von >= 2,0 oder Immunhistochemie (IHC) 3+

• Patienten für das Triplett-Regime (Gantespib, Paclitaxel, Trastuzumab):

  • Eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapien oder biologischer Therapien ist erlaubt, die Patienten müssen zuvor mit Pertuzumab und Ado-Trastuzumab Emtansin behandelt worden sein, mit den unten aufgeführten Ausnahmen:

    • Patienten mit Metastasen, die zuvor kein Pertuzumab erhalten haben, sind geeignet, wenn: sie vor der Zulassung von Pertuzumab durch die Food and Drug Administration (FDA) (08. Juni 2012) für die Erstlinienbehandlung von HER2+ MBC stark vorbehandelt wurden
    • Patienten mit Metastasen, die kein Ado-Trastuzumab Emtansin erhalten haben, sind geeignet, wenn: vor der FDA-Zulassung von Ado-Trastuzumab Emtansin (22. Februar 2013) zur Behandlung von Patienten mit HER2+ MBC, die zuvor Trastuzumab und ein Taxan separat oder separat erhalten hatten, stark vorbehandelt wurden in Kombination

• Patienten für das Triplett-Regime + Pertuzumab:

  • Eine vorherige Hormontherapie bei ER+- und/oder PR+-HER2+-Krankheit im metastasierten Setting ist zulässig.
  • Ein vorheriges T-DM1 im metastasierten Setting ist zulässig, wenn die Patienten innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung der Erkrankung im Frühstadium eine Progression aufweisen.
• Keine Vorgeschichte von Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab und/oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Trastuzumab, murinen Proteinen oder einem der Hilfsstoffe, die zu einem dauerhaften Absetzen von Trastuzumab geführt haben

Ausschlusskriterien:

• Weniger als 21 Tage seit der letzten Antitumortherapie, einschließlich Chemotherapie, Biologikum außer Trastuzumab, Experimental-, Immun-, Strahlentherapie zur Behandlung von Brustkrebs, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Hormontherapie
  • Eine palliative Strahlentherapie, an der =< 25 % des marktragenden Knochens beteiligt ist, ist zulässig, wenn sie innerhalb von >= 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung abgeschlossen ist
• Operation, Strahlentherapie oder läsionsablatives Verfahren im einzigen Bereich der messbaren/evaluierbaren Erkrankung
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Gabe von Ganetespib

• Schlechter venöser Zugang für die Verabreichung des Studienmedikaments

  • Die Verabreichung des Studienmedikaments über Verweilkatheter ist nur zulässig, wenn der Katheter aus Silikonmaterial besteht
• Keine vorherige Chemotherapie im metastasierten Setting ist erlaubt.
• Vorheriges Pertuzumab ist im metastasierten Setting nicht erlaubt. Pertuzumab im neoadjuvanten und/oder adjuvanten Setting ist erlaubt.
• Anamnestische Intoleranz oder Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab und/oder Pertuzumab
• Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Trastuzumab, murinen Proteinen oder einem der sonstigen Bestandteile, die dazu führten, dass Trastuzumab dauerhaft abgesetzt wurde
• Vorgeschichte von schweren (Grad 3 oder 4) allergischen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hilfsstoffe (z. B. Polyethylenglycol [PEG] 300 und Polysorbat 80)
• Anamnestische Intoleranz oder Überempfindlichkeit gegenüber Paclitaxel und/oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Paclitaxel, die dazu führten, dass Paclitaxel dauerhaft abgesetzt wurde
• Periphere Neuropathie Grad >= 2 gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0, zum Zeitpunkt oder innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Studientherapie
• Ausgangs-QTc > 470 ms (Durchschnitt von dreifachen EKG-Aufzeichnungen); Für die QTc-Messungen jedes Patienten muss eine konsistente Methode zur QTc-Berechnung verwendet werden. QTcF (Fridericia's Formel) ist bevorzugt

• Verwendung von Medikamenten, die mit dem Auftreten von Torsades de Pointes in Verbindung gebracht wurden

  • Patienten kommen für die Studie in Frage, wenn sie eines der aufgeführten Medikamente zwei Wochen vor der Registrierung und Studieneinschreibung absetzen
  • Eine stabile Therapie mit Antidepressiva der SSRI-Klasse ist erlaubt (übliche SSRIs umfassen Escitalopramoxalat, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Fluoxetin)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) < 50 % zu Studienbeginn
• Serumkalium-, Magnesium- und Calciumspiegel (korrigiert für Albumin) liegen trotz Korrektur außerhalb des Referenzbereichs des Labors
• Behandlung mit chronischen Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin nach Transplantation)
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Aktuell bekannte aktive Infektion mit HIV-, Hepatitis-B- oder -C-Viren
• Unkontrollierte systemische Erkrankung (z. B. klinisch signifikante Herz-, Lungen- oder Stoffwechselerkrankung)
• Andere Medikamente oder schwere akute/chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes beeinträchtigen können

• Geschichte der klinisch signifikanten Herzfunktionsstörung, einschließlich:

  • Instabile Angina pectoris
  • Instabiles Vorhofflimmern
  • Symptomatische Bradykardie
  • Verweilender temporärer Schrittmacher
  • Geschichte von MI innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung
  • Vorgeschichte einer symptomatischen CHF (Grad > 3 nach NCI CTCAE oder Klasse > II nach New York Heart Association (NYHA)-Kriterien
  • Ventrikuläre Tachykardie oder supraventrikuläre Tachykardie, die eine Behandlung mit einem Antiarrhythmikum der Klasse 1a (z. B. Chinidin, Procainamid, Disopyramid) oder einem Antiarrhythmikum der Klasse III (z. B. Sotalol, Amiodaron, Dofetilid) erfordert. Die Anwendung anderer Antiarrhythmika ist erlaubt
  • Atrioventrikulärer (AV) Block zweiten oder dritten Grades, es sei denn, er wird mit einem permanenten Schrittmacher behandelt
  • Kompletter Linksschenkelblock (LBBB)
  • Geschichte des langen QT-Syndroms oder eines Familienmitglieds mit dieser Erkrankung

• Hirnmetastasen, die sind:

  • Progressiv bzw
  • Irgendeine Art von Therapie (einschließlich Bestrahlung, Operation oder Steroide) benötigt haben, um die Symptome von Hirnmetastasen innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Studienbehandlung zu kontrollieren
• Vorgeschichte einer invasiven zweiten primären Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurde, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Endometrium- oder Zervixkarzinom im Stadium I oder chirurgisch behandeltem Prostatakarzinom und nicht-melanozytärem Hautkrebs