Ruxolitinib 联合曲妥珠单抗治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌

纳入标准：

• 受试者必须具有经组织学或细胞学证实的乳腺腺癌并伴有局部复发或转移性疾病。 局部复发的疾病不得适合任何具有治愈目的的局部治疗。 必须通过放射学或组织学方法证明转移性疾病。

• 根据 2013 年的建议，原发性肿瘤和/或转移性病灶必须证明 HER2-neu 过表达，即免疫组织化学 (IHC 3+) 或基于以下条件的原位杂交扩增：

  1. 单探针平均HER2拷贝数≥6.0个信号/细胞
  2. 双探针 HER2/染色体 17 着丝粒 (CEP17) 比率≥2.0，平均 HER2 拷贝数≥4.0 个信号/细胞
  3. 双探针 HER2/CEP17 比率 ≥2.0，平均 HER2 拷贝数
  4. 双探针 HER2/CEP17 比率 < 2.0，平均 HER2 拷贝数 > 6.0 个信号/细胞
• 患者在转移性环境中应在至少两条 HER2 定向治疗中取得进展，并且先前的转移性疾病治疗应包括帕妥珠单抗和 ado-曲妥珠单抗，除非患者有禁忌症或拒绝。
• 先前治疗的次数没有上限
• 患者可能只有可测量的疾病，只有不可测量的疾病，或两者都有 (RECIST 1.1)。 允许与骨靶向治疗同时进行治疗，例如核因子 kappa-B 配体 (RANKL) 抑制剂或双膦酸盐的受体激活剂。 鉴于 HER2+ 转移性乳腺癌的行为，预计大多数患者将患有可测量的疾病。
• 因为目前没有关于在患者中使用鲁索替尼联合曲妥珠单抗的剂量或不良事件数据
• 所有种族和族裔群体的女性和男性都有资格参加这项试验。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 表现状态 0-2（Karnofsky 等于或大于 60）
• 在研究药物首次给药前 28 天内，经胸超声心动图或多门采集扫描 (MUGA) 左心室射血分数大于或等于 50%。
• 受试者的基线校正 QT 间期小于或等于 480 毫秒。

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  1. 白细胞大于或等于 3,000/微升 (mcL)。
  2. 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL。
  3. 血小板大于或等于 100,000/mcL。
  4. 血红蛋白大于或等于 9 g/dL。
  5. 总胆红素小于或等于正常值上限的 1.5 倍。
  6. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST/SGOT)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT/SGPT) 小于或等于机构正常上限的 2.5 倍。
  7. 血清肌酐小于或等于正常上限的 1.5 倍或计算的肌酐清除率大于或等于 60 mL/min。
• 有生育能力的女性和男性必须在进入研究之前和参与研究期间采取充分的避孕措施。 在最后一次研究药物给药后，应继续避孕至少 5 个平均半衰期（曲妥珠单抗在 6 mg/kg 时的平均半衰期为 16 天；Ruxolitinib 的平均半衰期：3 小时）
• 患者能够吞咽、保留和吸收口服药物。
• 知情同意书。 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在进入研究前 2 周内接受过化学疗法、激素疗法或放射疗法的患者，或因 2 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者。
• 正在接受任何其他研究药物或在化合物或活性代谢物的 2 周内或 5 个半衰期内接受过其他研究药物的患者，以研究治疗首次给药前的较长者为准。
• 先前因任何适应症接受过白细胞介素 6 (IL-6)、Janus 激酶 (JAK) 或信号转导和转录激活因子 (STAT) 抑制剂治疗的患者，例如 ruxolitinib 或 tocilizumab。
• 受试者患有未经治疗的、有症状的或进行性脑转移。 如果患者自完成确定性治疗后临床稳定至少 6 周并且停用类固醇至少 28 天且无症状，则允许有中枢神经系统 (CNS) 转移或脊髓受压史。
• 归因于与鲁索替尼或曲妥珠单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• ruxolitinib 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因，并且由于已知 Janus 激酶 2 (JAK2) 抑制剂以及本试验中使用的其他治疗药物具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意使用适当的避孕措施（激素或屏障分娩方法）控制；禁欲）在进入研究之前和参与研究期间。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知主要研究者。
• 接受细胞色素 P450 (CYP450) 3A4 同工酶强抑制剂的任何药物或物质的患者不符合资格。 在被认为符合条件之前，患者必须停用强抑制剂至少 1 周。
• 患者不得患有不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病。
• 患者在过去 6 个月内不得患有具有临床意义的心血管疾病（纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭）、不受控制的具有临床意义的房性或室性心律失常，或以下任何一种情况：心肌梗塞、透壁梗塞的新证据心电图 (ECG)、不稳定型心绞痛、冠状动脉血管成形术。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 ruxolitinib 是一种具有潜在致畸或流产作用的 C 类药物。 由于继发于使用芦可替尼治疗母亲的哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受芦索替尼治疗，则必须停止母乳喂养。 这些潜在风险也适用于曲妥珠单抗，它在给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。
• 活动性感染。 本试验将不考虑患有人类免疫缺陷病毒 (HIV)、甲型肝炎病毒 (HAV)、乙型肝炎 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的已知活动性感染的患者。 由于可能与 ruxolitinib 发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV+ 患者不符合条件。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 不需要检测 HIV 或肝炎。