Ruxolitinib in combinazione con trastuzumab nel carcinoma mammario metastatico HER2 positivo

Criterio di inclusione:

• - I soggetti devono avere un adenocarcinoma della mammella confermato istologicamente o citologicamente con malattia localmente ricorrente o metastatica. La malattia localmente ricorrente non deve essere suscettibile di alcun trattamento locale con intento curativo. La malattia metastatica deve essere dimostrata radiograficamente o istologicamente.

• I tumori primari e/o le lesioni metastatiche devono dimostrare la sovraespressione di HER2-neu, secondo le raccomandazioni del 2013, ovvero immunoistochimica (IHC 3+) o amplificazione mediante ibridazione in situ basata su quanto segue:

  1. Numero medio di copie HER2 a singola sonda ≥6,0 segnali/cella
  2. Rapporto HER2/Cromosoma 17 centromero (CEP17) a doppia sonda ≥2,0 con un numero medio di copie HER2 ≥4,0 segnali/cellula
  3. Rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda ≥2,0 con un numero medio di copie di HER2
  4. Rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda < 2,0 con un numero medio di copie HER2 > 6,0 segnali/cella
• Le pazienti devono essere progredite con almeno due linee di terapia diretta contro HER2 nel setting metastatico e la precedente terapia per la malattia metastatica deve includere sia pertuzumab che ado-trastuzumab a meno che non sia controindicata o rifiutata dalla paziente.
• Non esiste un limite massimo al numero di terapie precedenti
• I pazienti possono avere solo malattia misurabile, solo malattia non misurabile o entrambe (RECIST 1.1). È consentito il trattamento concomitante con terapie mirate all'osso come gli inibitori del ligando del fattore kappa-B nucleare (RANKL) o i bifosfonati. Si prevede che la maggior parte delle pazienti avrà una malattia misurabile, dato il comportamento del carcinoma mammario metastatico HER2+.
• Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di ruxolitinib in combinazione con trastuzumab nei pazienti
• Donne e uomini di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa prova.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky uguale o superiore a 60)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra maggiore o uguale al 50% mediante ecocardiografia transtoracica o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Il soggetto ha un intervallo QT corretto al basale inferiore o uguale a 480 ms.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  1. leucociti maggiore o uguale a 3.000/microlitro (mcL).
  2. conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL.
  3. piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL.
  4. emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL.
  5. bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma.
  6. Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale.
  7. Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della clearance della creatinina normale o calcolata maggiore o uguale a 60 ml/min.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono usare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio. La contraccezione deve continuare ad essere utilizzata per un minimo di 5 emivite medie dopo l'ultima dose dei farmaci in studio (emivita media di Trastuzumab a 6 mg/kg 16 giorni; emivita media di Ruxolitinib: 3 ore)
• Il paziente è in grado di deglutire, trattenere e assorbire farmaci per via orale.
• Consenso informato. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, terapia ormonale o radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o hanno ricevuto altri agenti sperimentali entro 2 settimane o 5 emivite del composto o dei metaboliti attivi, a seconda di quale sia il periodo più lungo prima della prima dose del trattamento in studio.
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con un inibitore di interleuchina-6 (IL-6), Janus chinasi (JAK) o trasduttori di segnale e attivatori di trascrizione (STAT) per qualsiasi indicazione, come ruxolitinib o tocilizumab.
• Il soggetto presenta metastasi cerebrali non trattate, sintomatiche o progressive. La storia delle metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o della compressione del midollo è consentita se il paziente è stato clinicamente stabile per almeno 6 settimane dal completamento del trattamento definitivo ed è senza steroidi senza sintomi per almeno 28 giorni.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ruxolitinib o trastuzumab.
• Gli effetti di ruxolitinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori della Janus chinasi 2 (JAK2) così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di nascita ormonale o di barriera controllo; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il ricercatore principale.
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori dell'isoenzima del citocromo P450 (CYP450) 3A4 non sono idonei. I pazienti devono interrompere il forte inibitore per almeno 1 settimana prima di essere considerati idonei.
• I pazienti potrebbero non avere una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio.
• I pazienti non devono avere malattie cardiovascolari clinicamente significative (insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association), aritmie cardiache atriali o ventricolari clinicamente significative non controllate o una qualsiasi delle seguenti negli ultimi 6 mesi: infarto del miocardio, nuova evidenza di infarto transmurale su elettrocardiogramma (ECG), angina instabile, angioplastica coronarica.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ruxolitinib è un agente di classe C con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ruxolitinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ruxolitinib. Questi potenziali rischi si applicano anche al trastuzumab, che può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta.
• Infezioni attive. Pazienti con infezioni attive note da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite A (HAV), epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV) non saranno presi in considerazione per questo studio. I pazienti HIV+ in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con ruxolitinib. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Non è richiesto il test per l'HIV o l'epatite.