A ruxolitinib trastuzumabbal kombinálva áttétes HER2-pozitív emlőrákban

Bevételi kritériumok:

• Az alanyoknak szövettani vagy citológiailag igazolt emlőadenokarcinómával kell rendelkezniük, lokálisan visszatérő vagy áttétes betegséggel. A lokálisan kiújuló betegség nem alkalmazható semmilyen gyógyító célú helyi kezelésre. A metasztatikus betegséget radiográfiával vagy szövettanilag igazolni kell.

• Az elsődleges daganatoknak és/vagy metasztatikus elváltozásoknak HER2-neu túlzott expressziót kell mutatniuk a 2013-as ajánlások szerint, azaz immunhisztokémiával (IHC 3+) vagy in situ hibridizációval történő amplifikációval a következők alapján:

  1. Egyszondás átlagos HER2 kópiaszám ≥6,0 jel/sejt
  2. Kétszondás HER2/17-es kromoszóma centromer (CEP17) arány ≥2,0, átlagos HER2 kópiaszám ≥4,0 jel/sejt
  3. Kettős szondás HER2/CEP17 arány ≥2,0 átlagos HER2 kópiaszámmal
  4. Kettős szondás HER2/CEP17 arány < 2,0 átlagos HER2 másolatszámmal > 6,0 jel/sejt
• A metasztatikus környezetben a betegeknek legalább két HER2-irányított terápiás vonalon előre kell haladniuk, és a metasztatikus betegség korábbi kezelésének tartalmaznia kell mind a pertuzumabot, mind az ado-trastuzumabot, kivéve, ha a beteg ezt ellenjavallt vagy elutasította.
• A korábbi terápiák számának nincs felső határa
• A betegeknél előfordulhat csak mérhető betegség, csak nem mérhető betegség, vagy mindkettő (RECIST 1.1). A csontot célzó terápiákkal, például a nukleáris faktor kappa-B ligandum receptor aktivátorával (RANKL) vagy biszfoszfonátokkal történő egyidejű kezelés megengedett. A HER2+ metasztatikus emlőrák viselkedése miatt a legtöbb betegnél várhatóan mérhető betegség lesz.
• Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a ruxolitinib és a trastuzumab kombinációs alkalmazásáról a betegeknél adagolással vagy mellékhatásokkal kapcsolatban.
• Minden fajhoz és etnikai csoporthoz tartozó nők és férfiak jogosultak erre a próbára.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0-2 (Karnofsky 60 vagy nagyobb)
• A bal kamrai ejekciós frakció 50%-nál nagyobb vagy egyenlő transzthoracalis echokardiográfiával vagy többkapu-felvétellel (MUGA) a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül.
• Az alany kiindulási korrigált QT-intervalluma kisebb vagy egyenlő, mint 480 ms.

• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  1. 3000/mikroliter (mcL) vagy annál nagyobb leukociták.
  2. abszolút neutrofilszám 1500/mcL vagy annál nagyobb.
  3. 100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék.
  4. hemoglobin 9 g/dl vagy annál nagyobb.
  5. az összbilirubin a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő.
  6. Aszpartát-aminotranszferáz (AST/SGOT)/alanin-aminotranszferáz (ALT/SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint a normál intézményi felső határa 2,5-szerese.
  7. A szérum kreatininszintje a normál felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő, vagy a számított kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc.
• A fogamzóképes nőknek és a férfiaknak megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. A fogamzásgátlást a vizsgált gyógyszerek utolsó adagja után legalább 5 átlagos felezési időn keresztül folytatni kell (átlagos trastuzumab felezési idő 6 mg/kg 16 napnál; átlagos felezési idő ruxolitinibnél: 3 óra).
• A beteg képes lenyelni, megtartani és felszívni az orális gyógyszert.
• Tájékozott hozzájárulás. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában, hormonterápiában vagy sugárterápiában részesültek a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül, vagy azok, akik nem gyógyultak fel a több mint 2 héttel korábban alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
• Azok a betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak, vagy más vizsgálati szert kaptak a vegyület vagy az aktív metabolitok 2 héten belül vagy 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Olyan betegek, akiket korábban interleukin-6 (IL-6), Janus kináz (JAK) vagy jelátalakítók és transzkripció aktivátorok (STAT) gátlóval kezeltek bármilyen indikációra, mint például ruxolitinib vagy tocilizumab.
• Az alanynak kezeletlen, tüneti vagy progresszív agyi metasztázisai vannak. A kórtörténetben szereplő központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok vagy zsinórkompresszió megengedhető, ha a beteg klinikailag stabil volt legalább 6 hétig a végleges kezelés befejezése óta, és legalább 28 napig nem szedi a szteroidokat, tünetek nélkül.
• A ruxolitinibhez vagy a trastuzumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• A ruxolitinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt, és mivel a Janus kináz 2 (JAK2) gátló szerek, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy gát születési módszer) alkalmazásában. kontroll; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a tanulmányban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, haladéktalanul értesítenie kell a vizsgálatvezetőt.
• A citokróm P450 (CYP450) 3A4 izoenzim erős inhibitoraként kezelt gyógyszereket vagy anyagokat kapó betegek nem jogosultak erre. A betegeknek legalább 1 hétig nem kell szedniük az erős inhibitort, mielőtt alkalmasnak minősülnének.
• A betegeknek nem lehetnek kontrollálatlan interkurrens betegségei, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegséget, amely korlátozná a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A betegeknek nem állhat fenn klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegsége (New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség), nem kontrollált klinikailag jelentős pitvari vagy kamrai szívritmuszavar, vagy a következők egyike sem fordulhat elő az elmúlt 6 hónapban: szívizominfarktus, transzmurális infarktus új bizonyítéka elektrokardiogram (EKG), instabil angina, koszorúér angioplasztika.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a ruxolitinib egy C osztályú szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya ruxolitinib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ruxolitinibbel kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a trastuzumabra is vonatkoznak, amely magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják.
• Aktív fertőzések. A humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis A vírus (HAV), hepatitis B (HBV) és hepatitis C vírus (HCV) által okozott ismert aktív fertőzésben szenvedő betegeket nem veszik figyelembe ebben a vizsgálatban. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV+ betegek nem jogosultak a ruxolitinibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. HIV vagy hepatitis szűrése nem szükséges.