Ruxolitinib i kombination med trastuzumab vid metastaserad HER2 positiv bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i bröstet med lokalt återkommande eller metastaserande sjukdom. Lokalt återkommande sjukdomar får inte vara mottagliga för någon lokal behandling med kurativ avsikt. Metastaserande sjukdom måste påvisas antingen radiografiskt eller histologiskt.

• Primära tumörer och/eller metastaserande lesioner måste visa HER2-neu överuttryck, enligt 2013 års rekommendationer, dvs immunhistokemi (IHC 3+) eller amplifiering genom in situ hybridisering baserat på följande:

  1. En-probs genomsnittliga HER2-kopiatal ≥6,0 signaler/cell
  2. Dubbelprob HER2/kromosom 17 centromer (CEP17) förhållande ≥2,0 med ett genomsnittligt antal HER2-kopior ≥4,0 signaler/cell
  3. Dual-probe HER2/CEP17 ratio ≥2,0 med ett genomsnittligt antal HER2 kopior
  4. Dubbelsonds HER2/CEP17-förhållande < 2,0 med ett genomsnittligt antal HER2-kopior > 6,0 signaler/cell
• Patienter bör ha utvecklats på minst två rader av HER2-riktad behandling i metastaserande miljö, och tidigare behandling för metastaserad sjukdom bör inkludera både pertuzumab och ado-trastuzumab såvida inte kontraindicerat eller avböjt av patienten.
• Det finns ingen övre gräns för antalet tidigare terapier
• Patienter kan ha enbart mätbar sjukdom, endast icke-mätbar sjukdom eller båda (RECIST 1.1). Samtidig behandling med beninriktade terapier som receptoraktivator av nukleär faktor kappa-B-ligand (RANKL)-hämmare eller bisfosfonater är tillåten. Det förväntas att de flesta patienter kommer att ha en mätbar sjukdom, givet beteendet hos HER2+ metastaserad bröstcancer.
• Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av ruxolitinib i kombination med trastuzumab hos patienter
• Kvinnor och män av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna rättegång.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2 (Karnofsky lika med eller större än 60)
• Vänsterkammars ejektionsfraktion större än eller lika med 50 procent genom transthorax ekokardiografi eller multi-gated acquisition scan (MUGA) inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Försökspersonen har ett baslinjekorrigerat QT-intervall som är mindre än eller lika med 480ms.

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  1. leukocyter större än eller lika med 3 000/mikroliter (mcL).
  2. absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 500/mcL.
  3. blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL.
  4. hemoglobin högre än eller lika med 9 g/dL.
  5. totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 gånger den övre normalgränsen.
  6. Aspartataminotransferas (AST/SGOT)/alaninaminotransferas (ALT/SGPT) mindre än eller lika med 2,5 gånger institutionell övre normalgräns.
  7. Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 gånger den övre gränsen för normal eller beräknad kreatininclearance större än eller lika med 60 ml/min.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste använda adekvat preventivmedel innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Preventivmedel bör fortsätta att användas under minst 5 medelhalveringstider efter den sista dosen av studieläkemedel (medelhalveringstid för Trastuzumab vid 6 mg/kg 16 dagar; medelhalveringstid Ruxolitinib: 3 timmar)
• Patienten kan svälja, behålla och absorbera oral medicin.
• Informerat samtycke. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi, hormonbehandling eller strålbehandling inom 2 veckor innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 2 veckor tidigare.
• Patienter som får andra prövningsmedel eller har fått andra prövningsmedel inom 2 veckor eller 5 halveringstider av substansen eller aktiva metaboliter, beroende på vilket som är längre före den första dosen av studiebehandlingen.
• Patienter som tidigare har behandlats med en interleukin-6 (IL-6), Janus kinas (JAK) eller Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT) hämmare för någon indikation, såsom ruxolitinib eller tocilizumab.
• Patienten har obehandlade, symtomatiska eller progressiva hjärnmetastaser. Historik av metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller sladdkompression är tillåtet om patienten har varit kliniskt stabil i minst 6 veckor efter avslutad definitiv behandling och är av med steroider utan symtom i minst 28 dagar.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ruxolitinib eller trastuzumab.
• Effekterna av ruxolitinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom Janus kinas 2 (JAK2)-hämmare såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod vid födseln) kontroll; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera huvudutredaren.
• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare av cytokrom P450 (CYP450) 3A4 isoenzym är inte berättigade. Patienter måste vara borta från den starka inhibitorn i minst 1 vecka innan de anses kvalificerade.
• Patienter kanske inte har en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Patienter får inte ha kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (New York Heart Association Class III eller IV hjärtsvikt), okontrollerade kliniskt signifikanta förmaks- eller ventrikulära hjärtarytmier eller något av följande under de senaste 6 månaderna: hjärtinfarkt, nya tecken på transmural infarkt på elektrokardiogram (EKG), instabil angina, koronar angioplastik.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom ruxolitinib är ett klass C-medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med ruxolitinib, måste amningen avbrytas om mamman behandlas med ruxolitinib. Dessa potentiella risker gäller även trastuzumab, som kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna.
• Aktiva infektioner. Patienter med kända aktiva infektioner med humant immunbristvirus (HIV), hepatit A-virus (HAV), hepatit B (HBV) och hepatit C-virus (HCV) kommer inte att övervägas för denna prövning. HIV+-patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med ruxolitinib. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Testning för HIV eller hepatit krävs inte.