Ruxolitinib en combinación con trastuzumab en cáncer de mama metastásico HER2 positivo

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener adenocarcinoma de mama confirmado histológica o citológicamente con enfermedad localmente recurrente o metastásica. La enfermedad localmente recurrente no debe ser susceptible de ningún tratamiento local con intención curativa. La enfermedad metastásica debe demostrarse radiográficamente o histológicamente.

• Los tumores primarios y/o las lesiones metastásicas deben demostrar sobreexpresión de HER2-neu, según las recomendaciones de 2013, es decir, inmunohistoquímica (IHC 3+) o amplificación por hibridación in situ según lo siguiente:

  1. Número medio de copias de HER2 de sonda única ≥6,0 señales/célula
  2. Proporción de centrómero HER2/cromosoma 17 (CEP17) de sonda dual ≥2,0 con un número medio de copias de HER2 ≥4,0 señales/célula
  3. Proporción HER2/CEP17 de sonda dual ≥2,0 con un número medio de copias de HER2
  4. Proporción HER2/CEP17 de sonda dual < 2,0 con un número medio de copias de HER2 > 6,0 señales/célula
• Los pacientes deben haber progresado con al menos dos líneas de terapia dirigida a HER2 en el entorno metastásico, y la terapia previa para la enfermedad metastásica debe incluir tanto pertuzumab como ado-trastuzumab, a menos que el paciente lo contraindique o lo rechace.
• No hay límite superior en el número de terapias previas
• Los pacientes pueden tener solo enfermedad medible, solo enfermedad no medible o ambas (RECIST 1.1). Se permite el tratamiento concomitante con terapias dirigidas al hueso, como inhibidores del receptor activador del ligando del factor nuclear kappa-B (RANKL) o bisfosfonatos. Se anticipa que la mayoría de los pacientes tendrán una enfermedad medible, dado el comportamiento del cáncer de mama metastásico HER2+.
• Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de ruxolitinib en combinación con trastuzumab en pacientes
• Mujeres y hombres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky igual o superior a 60)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor o igual al 50 por ciento por ecocardiografía transtorácica o exploración de adquisición multi-gated (MUGA) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto tiene un intervalo QT corregido de referencia inferior o igual a 480 ms.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  1. leucocitos mayor o igual a 3.000/microlitro (mcL).
  2. recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL.
  3. plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL.
  4. hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL.
  5. bilirrubina total menor o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad.
  6. Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT)/ alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) inferior o igual a 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad.
  7. Creatinina sérica menor o igual a 1,5 veces el límite superior del aclaramiento de creatinina normal o calculado mayor o igual a 60 ml/min.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. La anticoncepción debe continuar utilizándose durante un mínimo de 5 vidas medias medias después de la última dosis de los fármacos del estudio (vida media media de trastuzumab a 6 mg/kg 16 días; vida media media de ruxolitinib: 3 horas)
• El paciente es capaz de tragar, retener y absorber la medicación oral.
• Consentimiento informado. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia hormonal o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación o que hayan recibido otros agentes en investigación dentro de las 2 semanas o 5 semividas del compuesto o los metabolitos activos, lo que sea más largo antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Pacientes que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de la interleucina-6 (IL-6), Janus quinasa (JAK) o Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT) para cualquier indicación, como ruxolitinib o tocilizumab.
• El sujeto tiene metástasis cerebrales progresivas, sintomáticas o no tratadas. Se permiten antecedentes de metástasis en el Sistema Nervioso Central (SNC) o compresión del cordón umbilical si el paciente ha estado clínicamente estable durante al menos 6 semanas desde la finalización del tratamiento definitivo y no ha tomado esteroides sin síntomas durante al menos 28 días.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ruxolitinib o trastuzumab.
• Se desconocen los efectos de ruxolitinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de la cinasa 2 de Janus (JAK2), así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (método de parto hormonal o de barrera). control; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar al investigador principal de inmediato.
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP450) no son elegibles. Los pacientes deben estar fuera del inhibidor fuerte durante al menos 1 semana antes de ser considerados elegibles.
• Los pacientes no pueden tener una enfermedad intercurrente no controlada que incluya, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los pacientes no deben tener una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association), arritmias cardíacas auriculares o ventriculares clínicamente significativas no controladas, o cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses: infarto de miocardio, nueva evidencia de infarto transmural en electrocardiograma (ECG), angina inestable, angioplastia coronaria.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ruxolitinib es un agente de Clase C con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ruxolitinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ruxolitinib. Estos riesgos potenciales también se aplican a trastuzumab, que puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.
• Infecciones activas. Los pacientes con infecciones activas conocidas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis A (VHA), la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) no serán considerados para este ensayo. Los pacientes VIH+ que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con ruxolitinib. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. No se requieren pruebas de VIH o hepatitis.