Ruxolitinib in combinatie met trastuzumab bij gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de borst hebben met lokaal terugkerende of gemetastaseerde ziekte. Lokaal recidiverende ziekte mag niet vatbaar zijn voor enige lokale behandeling met curatieve bedoelingen. Gemetastaseerde ziekte moet radiografisch of histologisch worden aangetoond.

• Primaire tumoren en/of metastatische laesies moeten HER2-neu-overexpressie vertonen, volgens de aanbevelingen van 2013, d.w.z. immunohistochemie (IHC 3+) of amplificatie door in situ hybridisatie op basis van het volgende:

  1. Gemiddeld aantal HER2-kopieën voor één sonde ≥6,0 signalen/cel
  2. Dual-probe HER2/chromosoom 17 centromeer (CEP17) verhouding ≥2,0 met een gemiddeld aantal HER2-kopieën ≥4,0 signalen/cel
  3. Dual-probe HER2/CEP17-ratio ≥2,0 met een gemiddeld aantal HER2-kopieën
  4. Dual-probe HER2/CEP17-ratio < 2,0 met een gemiddeld aantal HER2-kopieën > 6,0 signalen/cel
• Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt op ten minste twee lijnen van HER2-gerichte therapie in de gemetastaseerde setting, en eerdere therapie voor gemetastaseerde ziekte moet zowel pertuzumab als adotrastuzumab omvatten, tenzij gecontra-indiceerd of geweigerd door de patiënt.
• Er is geen bovengrens voor het aantal eerdere therapieën
• Patiënten kunnen alleen een meetbare ziekte hebben, alleen een niet-meetbare ziekte of beide (RECIST 1.1). Gelijktijdige behandeling met botgerichte therapieën zoals receptoractivator van nucleaire factor kappa-B-ligand (RANKL)-remmers of bisfosfonaten is toegestaan. Verwacht wordt dat de meeste patiënten een meetbare ziekte zullen hebben, gezien het gedrag van HER2+ uitgezaaide borstkanker.
• Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van ruxolitinib in combinatie met trastuzumab bij patiënten
• Vrouwen en mannen van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze proef.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2 (Karnofsky gelijk aan of groter dan 60)
• Linkerventrikelejectiefractie groter dan of gelijk aan 50 procent door middel van transthoracale echocardiografie of multi-gated acquisitiescan (MUGA) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De proefpersoon heeft een voor de basislijn gecorrigeerd QT-interval van minder dan of gelijk aan 480 ms.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  1. leukocyten groter dan of gelijk aan 3.000/microliter (mcL).
  2. absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcl.
  3. bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl.
  4. hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 g/dL.
  5. totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 keer de bovengrens van normaal.
  6. Aspartaat-aminotransferase (AST/SGOT)/Alanine-aminotransferase (ALT/SGPT) minder dan of gelijk aan 2,5 keer de institutionele bovengrens van normaal.
  7. Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 keer de bovengrens van normaal of berekende creatinineklaring hoger dan of gelijk aan 60 ml/min.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten geschikte anticonceptie gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Anticonceptie moet worden gebruikt gedurende minimaal 5 gemiddelde halfwaardetijden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen (gemiddelde trastuzumab-halfwaardetijd bij 6 mg/kg 16 dagen; gemiddelde halfwaardetijd Ruxolitinib: 3 uur).
• De patiënt kan orale medicatie slikken, vasthouden en absorberen.
• Geïnformeerde toestemming. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, hormoontherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend.
• Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen of andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden van de verbinding of actieve metabolieten, afhankelijk van wat het langst is vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een interleukine-6 ​​(IL-6), Januskinase (JAK) of Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT)-remmer voor welke indicatie dan ook, zoals ruxolitinib of tocilizumab.
• De patiënt heeft onbehandelde, symptomatische of progressieve hersenmetastasen. Voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of compressie van de navelstreng is toegestaan ​​als de patiënt gedurende ten minste 6 weken klinisch stabiel is sinds de voltooiing van de definitieve behandeling en gedurende ten minste 28 dagen geen steroïden gebruikt zonder symptomen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ruxolitinib of trastuzumab.
• De effecten van ruxolitinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat Januskinase 2 (JAK2)-remmers en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor geboorte). controle; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van deelname aan de studie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij de hoofdonderzoeker hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers van cytochroom P450 (CYP450) 3A4-iso-enzym zijn, komen niet in aanmerking. Patiënten moeten minimaal 1 week van de sterke remmer af zijn voordat ze in aanmerking komen.
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte die de naleving van de onderzoeksvereisten zou beperken.
• Patiënten mogen in de afgelopen 6 maanden geen klinisch significante cardiovasculaire ziekte (New York Heart Association klasse III of IV hartfalen), ongecontroleerde klinisch significante atriale of ventriculaire hartritmestoornissen of een van de volgende symptomen hebben: myocardinfarct, nieuw bewijs van transmuraal infarct op elektrocardiogram (ECG), onstabiele angina, coronaire angioplastiek.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat ruxolitinib een klasse C-middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ruxolitinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ruxolitinib. Deze potentiële risico's zijn ook van toepassing op trastuzumab, dat schade aan de foetus kan veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw.
• Actieve infecties. Patiënten met bekende actieve infecties met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis A-virus (HAV), hepatitis B- (HBV) en hepatitis C-virus (HCV)-infecties komen niet in aanmerking voor deze studie. HIV+-patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met ruxolitinib. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Testen op HIV of hepatitis is niet vereist.