Руксолитиниб в комбинации с трастузумабом при метастатическом HER2-положительном раке молочной железы

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному молочной железы с локально рецидивирующим или метастатическим заболеванием. Местно-рецидивирующее заболевание не должно поддаваться какому-либо местному лечению с излечивающей целью. Метастатическое заболевание должно быть продемонстрировано либо рентгенологически, либо гистологически.

• Первичные опухоли и/или метастатические поражения должны демонстрировать сверхэкспрессию HER2-neu в соответствии с рекомендациями 2013 г., т. е. с помощью иммуногистохимии (IHC 3+) или амплификации путем гибридизации in situ на основании следующего:

  1. Среднее число копий HER2 для одного зонда ≥6,0 сигналов/клетку
  2. Соотношение центромер HER2/хромосомы 17 (CEP17) двойного зонда ≥2,0 со средним числом копий HER2 ≥4,0 сигналов/клетку
  3. Соотношение HER2/CEP17 с двумя зондами ≥2,0 со средним числом копий HER2
  4. Соотношение HER2/CEP17 с двумя зондами < 2,0 со средним числом копий HER2 > 6,0 сигналов/клетку
• Пациенты должны прогрессировать по крайней мере на двух линиях HER2-направленной терапии в условиях метастазирования, а предшествующая терапия метастатического заболевания должна включать как пертузумаб, так и адо-трастузумаб, если пациент не противопоказан или не отказался от него.
• Нет верхнего предела количества предшествующих терапий
• У пациентов может быть только измеримое заболевание, только неизмеримое заболевание или и то, и другое (RECIST 1.1). Допускается сопутствующее лечение костно-таргетными препаратами, такими как ингибиторы активатора рецепторов лиганда ядерного фактора каппа-В (RANKL) или бисфосфонаты. Ожидается, что у большинства пациентов будет измеримое заболевание, учитывая поведение метастатического рака молочной железы HER2+.
• Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении руксолитиниба в комбинации с трастузумабом у пациентов.
• Женщины и мужчины всех рас и этнических групп имеют право участвовать в этом испытании.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2 (по шкале Карновского больше или равен 60)
• Фракция выброса левого желудочка больше или равна 50 процентам по данным трансторакальной эхокардиографии или многоканального сканирования (MUGA) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• У субъекта базовый скорректированный интервал QT меньше или равен 480 мс.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  1. лейкоциты больше или равны 3000/мкл (мкл).
  2. абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл.
  3. тромбоциты больше или равны 100 000/мкл.
  4. гемоглобин больше или равен 9 г/дл.
  5. общий билирубин меньше или равен 1,5 раза от верхней границы нормы.
  6. Аспартатаминотрансфераза (AST/SGOT)/аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT) меньше или равна 2,5-кратному установленному верхнему пределу нормы.
  7. Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5-кратному верхнему пределу нормы или расчетный клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать адекватную контрацепцию до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем. Контрацепцию следует продолжать использовать в течение как минимум 5 средних периодов полувыведения после приема последней дозы исследуемых препаратов (средний период полувыведения трастузумаба при дозе 6 мг/кг 16 дней; средний период полувыведения руксолитиниба: 3 часа).
• Пациент может глотать, удерживать и усваивать пероральные лекарства.
• Информированное согласие. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 2 недели до этого.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые препараты или получали другие исследуемые препараты в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения соединения или активных метаболитов, в зависимости от того, что дольше до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором интерлейкина-6 (ИЛ-6), янус-киназы (JAK) или ингибитором преобразователей сигналов и активаторов транскрипции (STAT) по любому показанию, например руксолитиниб или тоцилизумаб.
• У субъекта есть нелеченые, симптоматические или прогрессирующие метастазы в головной мозг. Наличие в анамнезе метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) или компрессии спинного мозга допустимо, если пациент был клинически стабилен в течение не менее 6 недель после завершения радикального лечения и не принимал стероиды без симптомов в течение как минимум 28 дней.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу руксолитинибу или трастузумабу.
• Влияние руксолитиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы янус-киназы 2 (JAK2), а также другие терапевтические средства, используемые в этом исследовании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод родов). контроль; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом главному исследователю.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами изофермента цитохрома P450 (CYP450) 3A4, не допускаются. Пациенты должны отказаться от сильного ингибитора в течение как минимум 1 недели, прежде чем они будут признаны подходящими.
• У пациентов не может быть неконтролируемого интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• У пациентов не должно быть клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания (сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), неконтролируемых клинически значимых предсердных или желудочковых сердечных аритмий или любого из следующего в течение последних 6 месяцев: инфаркт миокарда, новые признаки трансмурального инфаркта на электрокардиограмма (ЭКГ), нестабильная стенокардия, коронарная ангиопластика.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку руксолитиниб является препаратом класса С с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению руксолитинибом матери, грудное вскармливание необходимо прекратить, если мать получает лечение руксолитинибом. Эти потенциальные риски также относятся к трастузумабу, который может нанести вред плоду при введении беременной женщине.
• Активные инфекции. Пациенты с известными активными инфекциями вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита А (HAV), гепатита В (ВГВ) и вируса гепатита С (ВГС) не будут рассматриваться для участия в этом исследовании. ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с руксолитинибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Тестирование на ВИЧ или гепатит не требуется.