Ruxolitinib i kombination med trastuzumab ved metastatisk HER2 positiv brystkræft

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal have histologisk eller cytologisk bekræftet adenokarcinom i brystet med lokalt tilbagevendende eller metastatisk sygdom. Lokalt tilbagevendende sygdom må ikke være modtagelig for nogen lokal behandling med helbredende hensigter. Metastatisk sygdom skal påvises enten radiografisk eller histologisk.

• Primære tumorer og/eller metastatiske læsioner skal demonstrere HER2-neu-overekspression ifølge anbefalingerne fra 2013, dvs. immunhistokemi (IHC 3+) eller amplifikation ved in situ hybridisering baseret på følgende:

  1. Enkelt-probe gennemsnitligt HER2 kopiantal ≥6,0 signaler/celle
  2. Dual-probe HER2/kromosom 17 centromer (CEP17) ratio ≥2,0 med et gennemsnitligt HER2 kopiantal ≥4,0 signaler/celle
  3. Dual-probe HER2/CEP17 ratio ≥2,0 med et gennemsnitligt HER2 kopiantal
  4. Dual-probe HER2/CEP17 ratio < 2,0 med et gennemsnitligt HER2 kopiantal > 6,0 signaler/celle
• Patienter bør have udviklet sig på mindst to linjer med HER2-rettet behandling i metastaserende omgivelser, og tidligere behandling for metastatisk sygdom bør omfatte både pertuzumab og ado-trastuzumab, medmindre det er kontraindiceret eller afvist af patienten.
• Der er ingen øvre grænse for antallet af tidligere behandlinger
• Patienter kan kun have målbar sygdom, kun ikke-målbar sygdom eller begge dele (RECIST 1.1). Samtidig behandling med knoglemålrettede behandlinger såsom receptoraktivator af nuklear faktor kappa-B-ligand (RANKL)-hæmmere eller bisfosfonater er tilladt. Det forventes, at de fleste patienter vil have målbar sygdom, givet HER2+ metastatisk brystkræfts adfærd.
• Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​ruxolitinib i kombination med trastuzumab til patienter
• Kvinder og mænd af alle racer og etniske grupper er berettigede til denne prøvelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 (Karnofsky lig med eller større end 60)
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion større end eller lig med 50 procent ved transthorax ekkokardiografi eller multi-gated acquisition scan (MUGA) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Forsøgspersonen har et baseline-korrigeret QT-interval på mindre end eller lig med 480ms.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  1. leukocytter større end eller lig med 3.000/mikroliter (mcL).
  2. absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL.
  3. blodplader større end eller lig med 100.000/mcL.
  4. hæmoglobin større end eller lig med 9 g/dL.
  5. total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 gange den øvre normalgrænse.
  6. Aspartataminotransferase (AST/SGOT)/alaninaminotransferase (ALT/SGPT) mindre end eller lig med 2,5 gange institutionel øvre normalgrænse.
  7. Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 gange den øvre grænse for normal eller beregnet kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge passende prævention inden studiestart og under studiedeltagelsens varighed. Prævention skal fortsætte med at blive brugt i mindst 5 gennemsnitlige halveringstider efter den sidste dosis af forsøgslægemidler (gennemsnitlig Trastuzumab halveringstid ved 6 mg/kg 16 dage; middelhalveringstid Ruxolitinib: 3 timer)
• Patienten er i stand til at sluge, fastholde og absorbere oral medicin.
• Informeret samtykke. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 2 uger tidligere.
• Patienter, der får andre forsøgsmidler eller har fået andre forsøgsmidler inden for 2 uger eller 5 halveringstider af forbindelsen eller aktive metabolitter, alt efter hvad der er længst før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med en interleukin-6 (IL-6), Janus kinase (JAK) eller Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT) hæmmer for enhver indikation, såsom ruxolitinib eller tocilizumab.
• Individet har ubehandlede, symptomatiske eller progressive hjernemetastaser. Anamnese med metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller kompression af navlen er tilladt, hvis patienten har været klinisk stabil i mindst 6 uger siden afslutningen af ​​den endelige behandling og ikke har haft steroider uden symptomer i mindst 28 dage.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ruxolitinib eller trastuzumab.
• Virkningerne af ruxolitinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi Janus kinase 2 (JAK2) hæmmere såvel som andre terapeutiske midler anvendt i dette forsøg er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere fødselsmetode kontrol; afholdenhed) før studiestart og under studiedeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere den primære investigator.
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere af cytochrom P450 (CYP450) 3A4 isoenzym, er ikke kvalificerede. Patienter skal være ude af den stærke inhibitor i mindst 1 uge, før de anses for at være kvalificerede.
• Patienter har muligvis ikke en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene.
• Patienter må ikke have klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (New York Heart Association klasse III eller IV hjerteinsufficiens), ukontrollerede klinisk signifikante atrielle eller ventrikulære hjertearytmier eller nogen af ​​følgende inden for de seneste 6 måneder: myokardieinfarkt, nye tegn på transmuralt infarkt på elektrokardiogram (EKG), ustabil angina, koronar angioplastik.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ruxolitinib er et klasse C-middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med ruxolitinib, skal amningen seponeres, hvis moderen behandles med ruxolitinib. Disse potentielle risici gælder også for trastuzumab, som kan forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde.
• Aktive infektioner. Patienter med kendte aktive infektioner med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis A-virus (HAV), hepatitis B (HBV) og hepatitis C-virus (HCV)-infektioner vil ikke komme i betragtning til dette forsøg. HIV+-patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med ruxolitinib. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Test for HIV eller hepatitis er ikke påkrævet.