Ruksolitinibi yhdistelmänä trastutsumabin kanssa metastasoituneen HER2-positiivisen rintasyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöillä on oltava histologisesti tai sytologisesti varmistettu rinnan adenokarsinooma, johon liittyy paikallisesti uusiutuva tai metastaattinen sairaus. Paikallisesti uusiutuva sairaus ei saa olla millään paikallisella hoidolla parantavalla tarkoituksella. Metastaattinen sairaus on osoitettava joko radiografisesti tai histologisesti.

• Primaaristen kasvainten ja/tai metastaattisten leesioiden on osoitettava HER2-neu:n yli-ilmentymistä vuoden 2013 suositusten mukaisesti, eli immunohistokemia (IHC 3+) tai amplifikaatio in situ -hybridisaatiolla seuraavien seikkojen perusteella:

  1. Yhden koettimen keskimääräinen HER2-kopiomäärä ≥6,0 signaalia/solu
  2. Kahden koettimen HER2/kromosomi 17 sentromeerin (CEP17) suhde ≥2,0 ja keskimääräinen HER2-kopioluku ≥4,0 signaalia/solu
  3. Kahden koettimen HER2/CEP17-suhde ≥2,0 keskimääräisellä HER2-kopioluvulla
  4. Kahden koettimen HER2/CEP17-suhde < 2,0 ja keskimääräinen HER2-kopioluku > 6,0 signaalia/solu
• Potilaiden on täytynyt olla edenneet vähintään kahdella HER2-ohjatulla hoitolinjalla metastaattisissa olosuhteissa, ja metastasoituneen taudin aikaisempaan hoitoon tulee sisältyä sekä pertutsumabi että ado-trastutsumabi, ellei potilas ole vasta-aiheista tai kieltäytynyt siitä.
• Aikaisempien hoitojen lukumäärällä ei ole ylärajaa
• Potilailla voi olla vain mitattavissa oleva sairaus, vain ei-mitattavissa oleva sairaus tai molemmat (RECIST 1.1). Samanaikainen hoito luuhun kohdistetuilla hoidoilla, kuten ydintekijän kappa-B-ligandin (RANKL) estäjien tai bisfosfonaattien reseptoriaktivaattorilla, on sallittu. On odotettavissa, että useimmilla potilailla on mitattavissa oleva sairaus, kun otetaan huomioon metastaattisen HER2+-rintasyövän käyttäytyminen.
• Koska ruksolitinibin käytöstä yhdessä trastutsumabin kanssa potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista
• Naiset ja miehet kaikista roduista ja etnisistä ryhmistä ovat oikeutettuja tähän kokeeseen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-2 (Karnofsky 60 tai suurempi)
• Vasemman kammion ejektiofraktio, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 prosenttia rintakehän kaikukardiografialla tai moniporttikuvauksella (MUGA) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Koehenkilön perusviivakorjattu QT-aika on pienempi tai yhtä suuri kuin 480 ms.

• Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  1. leukosyyttejä suurempi tai yhtä suuri kuin 3000/mikrolitra (mcl).
  2. absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mcl.
  3. verihiutaleita suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mcl.
  4. hemoglobiini on suurempi tai yhtä suuri kuin 9 g/dl.
  5. kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa normaalin yläraja.
  6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST/SGOT)/alaniiniaminotransferaasi (ALT/SGPT) pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 kertaa normaalin yläraja.
  7. Seerumin kreatiniini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa normaalin yläraja tai laskettu kreatiniinipuhdistuma on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on käytettävä asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimukseen tuloa ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Ehkäisyä tulee jatkaa vähintään 5 keskimääräisen puoliintumisajan ajan tutkimuslääkkeiden viimeisen annoksen jälkeen (keskimääräinen trastutsumabin puoliintumisaika annoksella 6 mg/kg 16 päivää; ruksolitinibin keskimääräinen puoliintumisaika: 3 tuntia).
• Potilas pystyy nielemään, pitämään ja imemään suun kautta otettavan lääkkeen.
• Tietoinen suostumus. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, hormonihoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai jotka eivät ole toipuneet yli 2 viikkoa aikaisemmin annetuista lääkkeistä johtuvista haittatapahtumista.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita tai ovat saaneet muita tutkimusaineita 2 viikon tai 5 yhdisteen tai aktiivisten metaboliittien puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu interleukiini-6:n (IL-6), Janus-kinaasin (JAK) tai signaalinmuuntimien ja transkription aktivaattorien (STAT) estäjillä minkä tahansa indikaation vuoksi, kuten ruksolitinibillä tai tosilitsumabilla.
• Potilaalla on hoitamattomia, oireenmukaisia ​​tai eteneviä aivometastaaseja. Keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet tai napanuoran puristus on sallittua, jos potilas on ollut kliinisesti vakaa vähintään 6 viikkoa lopullisen hoidon päättymisen jälkeen ja ei ole saanut steroideja ilman oireita vähintään 28 päivää.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat ruksolitinibin tai trastutsumabin kemiallisesta tai biologisesta koostumuksesta vastaavista yhdisteistä.
• Ruksolitinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska Janus-kinaasi 2:n (JAK2) estäjien sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalista tai estemenetelmää synnytyksessä). valvonta; pidättäytyminen) ennen tutkimukseen tuloa ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi päätutkijalle.
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita sytokromi P450 (CYP450) 3A4 -isoentsyymin estäjiä, eivät ole tukikelpoisia. Potilaiden on oltava poissa voimakkaasta inhibiittorista vähintään 1 viikon ajan ennen kuin heidät katsotaan kelpoisiksi.
• Potilailla ei saa olla hallitsematonta vuorovaikutteista sairautta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatrinen sairaus, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Potilailla ei saa olla kliinisesti merkittävää sydän- ja verisuonitautia (New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta), hallitsemattomia kliinisesti merkittäviä eteis- tai kammioperäisiä rytmihäiriöitä tai mitään seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana: sydäninfarkti, uusia todisteita transmuraalisesta infarktista elektrokardiogrammi (EKG), epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon angioplastia.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska ruksolitinibi on luokan C aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin ruksolitinibihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan ruksolitinibillä. Nämä mahdolliset riskit koskevat myös trastutsumabia, joka voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle.
• Aktiiviset infektiot. Potilaita, joilla tiedetään olevan aktiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti A -viruksen (HAV), hepatiitti B (HBV) ja hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttamia infektioita, ei oteta huomioon tässä tutkimuksessa. HIV+-potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ruksolitinibin kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. HIV- tai hepatiittitestiä ei vaadita.