Ruxolitinib en association avec le trastuzumab dans le cancer du sein métastatique HER2 positif

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir un adénocarcinome du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement avec une maladie localement récurrente ou métastatique. La maladie localement récurrente ne doit faire l'objet d'aucun traitement local à visée curative. La maladie métastatique doit être démontrée radiographiquement ou histologiquement.

• Les tumeurs primaires et/ou les lésions métastatiques doivent démontrer une surexpression de HER2-neu, conformément aux recommandations de 2013, c'est-à-dire une immunohistochimie (IHC 3+) ou une amplification par hybridation in situ basée sur les éléments suivants :

  1. Nombre moyen de copies HER2 à sonde unique ≥ 6,0 signaux/cellule
  2. Rapport centromère HER2/chromosome 17 (CEP17) à double sonde ≥2,0 avec un nombre moyen de copies HER2 ≥4,0 signaux/cellule
  3. Rapport HER2/CEP17 à double sonde ≥2,0 avec un nombre moyen de copies HER2
  4. Rapport HER2/CEP17 à double sonde < 2,0 avec un nombre moyen de copies HER2 > 6,0 signaux/cellule
• Les patients doivent avoir progressé sur au moins deux lignes de traitement dirigé contre HER2 dans le cadre métastatique, et le traitement antérieur de la maladie métastatique doit inclure à la fois le pertuzumab et l'ado-trastuzumab, sauf contre-indication ou refus par le patient.
• Il n'y a pas de limite supérieure au nombre de traitements antérieurs
• Les patients peuvent avoir une maladie mesurable uniquement, une maladie non mesurable uniquement, ou les deux (RECIST 1.1). Un traitement concomitant avec des thérapies ciblées sur les os telles que les inhibiteurs de l'activateur du récepteur du ligand du facteur nucléaire kappa-B (RANKL) ou les bisphosphonates est autorisé. Il est prévu que la plupart des patientes auront une maladie mesurable, compte tenu du comportement du cancer du sein métastatique HER2+.
• Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du ruxolitinib en association avec le trastuzumab chez les patients
• Les femmes et les hommes de toutes races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky égal ou supérieur à 60)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure ou égale à 50 % par échocardiographie transthoracique ou analyse d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le sujet a un intervalle QT corrigé de base inférieur ou égal à 480 ms.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  1. leucocytes supérieur ou égal à 3 000/microlitre (mcL).
  2. nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL.
  3. plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL.
  4. hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL.
  5. bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la normale.
  6. Aspartate Aminotransférase (AST/SGOT)/ Alanine Aminotransférase (ALT/SGPT) inférieure ou égale à 2,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale.
  7. Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la clairance de la créatinine normale ou calculée supérieure ou égale à 60 mL/min.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. La contraception doit continuer à être utilisée pendant au moins 5 demi-vies moyennes après la dernière dose des médicaments à l'étude (demi-vie moyenne du trastuzumab à 6 mg/kg 16 jours ; demi-vie moyenne du ruxolitinib : 3 heures)
• Le patient est capable d'avaler, de retenir et d'absorber des médicaments oraux.
• Consentement éclairé. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie, une hormonothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines auparavant.
• Patients recevant d'autres agents expérimentaux ou ayant reçu d'autres agents expérimentaux dans les 2 semaines ou 5 demi-vies du composé ou des métabolites actifs, selon la période la plus longue avant la première dose du traitement à l'étude.
• Patients ayant déjà été traités par un inhibiteur de l'interleukine-6 ​​(IL-6), de la Janus kinase (JAK) ou des transducteurs de signal et activateurs de transcription (STAT) pour toute indication, telle que le ruxolitinib ou le tocilizumab.
• Le sujet a des métastases cérébrales non traitées, symptomatiques ou progressives. Les antécédents de métastases du système nerveux central (SNC) ou de compression du cordon sont admissibles si le patient est cliniquement stable depuis au moins 6 semaines depuis la fin du traitement définitif et qu'il n'a plus de stéroïdes sans symptômes pendant au moins 28 jours.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au ruxolitinib ou au trastuzumab.
• Les effets du ruxolitinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de Janus kinase 2 (JAK2) ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode barrière d'accouchement). contrôle ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement l'investigateur principal.
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP450) ne sont pas éligibles. Les patients doivent être hors de l'inhibiteur puissant pendant au moins 1 semaine avant d'être considérés comme éligibles.
• Les patients ne peuvent pas avoir de maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude.
• Les patients ne doivent pas avoir de maladie cardiovasculaire cliniquement significative (insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association), d'arythmies cardiaques auriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives, ou l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois : infarctus du myocarde, nouvelle preuve d'infarctus transmural sur électrocardiogramme (ECG), angor instable, angioplastie coronarienne.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le ruxolitinib est un agent de classe C avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le ruxolitinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le ruxolitinib. Ces risques potentiels s'appliquent également au trastuzumab, qui peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.
• Infections actives. Les patients présentant des infections actives connues par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite A (VHA), l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) ne seront pas pris en compte pour cet essai. Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le ruxolitinib. De plus, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire. Le test de dépistage du VIH ou de l'hépatite n'est pas nécessaire.