Ruxolitinib v kombinaci s trastuzumabem u metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prsu s lokálně recidivujícím nebo metastatickým onemocněním. Lokálně recidivující onemocnění nesmí být přístupné žádné lokální léčbě s kurativním záměrem. Metastatické onemocnění musí být prokázáno buď rentgenologicky nebo histologicky.

• Primární nádory a/nebo metastatické léze musí vykazovat nadměrnou expresi HER2-neu podle doporučení z roku 2013, tj. imunohistochemie (IHC 3+) nebo amplifikace in situ hybridizací na základě následujícího:

  1. Průměrný počet kopií HER2 jedné sondy ≥6,0 signálů/buňku
  2. Poměr centromera s duální sondou HER2/chromozom 17 (CEP17) ≥2,0 s průměrným počtem kopií HER2 ≥4,0 signálů/buňku
  3. Poměr dvou sond HER2/CEP17 ≥2,0 s průměrným počtem kopií HER2
  4. Poměr dvou sond HER2/CEP17 < 2,0 s průměrným počtem kopií HER2 > 6,0 signálů/buňku
• Pacienti by měli progredovat alespoň ve dvou liniích léčby zaměřené na HER2 v metastatickém nastavení a předchozí léčba metastatického onemocnění by měla zahrnovat jak pertuzumab, tak ado-trastuzumab, pokud to není kontraindikováno nebo pacientem odmítnuto.
• Neexistuje žádný horní limit pro počet předchozích terapií
• Pacienti mohou mít pouze měřitelné onemocnění, pouze neměřitelné onemocnění nebo obojí (RECIST 1.1). Je povolena současná léčba terapií cílenou na kosti, jako je aktivátor receptoru inhibitorů nukleárního faktoru kappa-B ligand (RANKL) nebo bisfosfonáty. Předpokládá se, že většina pacientek bude mít měřitelné onemocnění vzhledem k chování HER2+ metastatického karcinomu prsu.
• Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití ruxolitinibu v kombinaci s trastuzumabem u pacientů
• Do této zkoušky se mohou přihlásit ženy a muži všech ras a etnických skupin.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky rovný nebo větší než 60)
• Ejekční frakce levé komory větší nebo rovna 50 procentům podle transtorakální echokardiografie nebo multi-gated získávání skenu (MUGA) během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Subjekt má základní korigovaný QT interval menší nebo rovný 480 ms.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. leukocyty vyšší nebo rovné 3 000/mikrolitr (mcL).
  2. absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL.
  3. krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL.
  4. hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl.
  5. celkový bilirubin nižší nebo rovný 1,5násobku horní hranice normálu.
  6. Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) nižší nebo rovna 2,5násobku ústavní horní hranice normálu.
  7. Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5násobku horní hranice normální nebo vypočtené clearance kreatininu vyšší nebo rovné 60 ml/min.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii používat vhodnou antikoncepci. Antikoncepce by měla pokračovat v používání minimálně 5 průměrných poločasů po poslední dávce studovaných léků (průměrný poločas trastuzumabu při 6 mg/kg 16 dní; průměrný poločas ruxolitinibu: 3 hodiny)
• Pacient je schopen polknout, zadržet a absorbovat perorální léky.
• Informovaný souhlas. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, hormonální terapii nebo radioterapii během 2 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných více než 2 týdny dříve.
• Pacienti, kteří dostávají jakákoliv jiná zkoumaná činidla nebo dostali jiná zkoumaná činidla během 2 týdnů nebo 5 poločasů sloučeniny nebo aktivních metabolitů, podle toho, co je delší před první dávkou studijní léčby.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem interleukin-6 (IL-6), Janus kinázou (JAK) nebo inhibitorem signálních převodníků a aktivátorů transkripce (STAT) pro jakoukoli indikaci, jako je ruxolitinib nebo tocilizumab.
• Subjekt má neléčené, symptomatické nebo progresivní mozkové metastázy. Metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo komprese míchy v anamnéze jsou přípustné, pokud je pacient klinicky stabilní po dobu alespoň 6 týdnů od dokončení definitivní léčby a je bez steroidů bez příznaků po dobu alespoň 28 dnů.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ruxolitinib nebo trastuzumab.
• Účinky ruxolitinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože inhibitory Janus kinázy 2 (JAK2) a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda porodu kontrola, abstinence) před vstupem do studia a po dobu účasti na studiu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat hlavního zkoušejícího.
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory izoenzymu cytochromu P450 (CYP450) 3A4, nejsou způsobilí. Pacienti musí být bez silného inhibitoru alespoň 1 týden, než budou uznáni za způsobilé.
• Pacienti nemusí mít nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrického onemocnění, které by omezovalo dodržování požadavků studie.
• Pacienti nesmí mít během posledních 6 měsíců klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association), nekontrolované klinicky významné síňové nebo komorové srdeční arytmie nebo kterýkoli z následujících stavů: infarkt myokardu, nové známky transmurálního infarktu elektrokardiogram (EKG), nestabilní angina pectoris, koronární angioplastika.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ruxolitinib je látkou třídy C s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky ruxolitinibem, musí být kojení přerušeno, pokud je matka léčena ruxolitinibem. Tato potenciální rizika se vztahují i ​​na trastuzumab, který může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě.
• Aktivní infekce. Pacienti se známými aktivními infekcemi virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy A (HAV), hepatitidou B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV) nebudou do této studie zahrnuti. HIV+ pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s ruxolitinibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. Testování na HIV nebo hepatitidu není nutné.