Ruxolitinib in Kombination mit Trastuzumab bei metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Brust mit lokal wiederkehrender oder metastasierter Erkrankung haben. Lokal rezidivierende Erkrankungen dürfen keiner lokalen Behandlung mit kurativer Absicht zugänglich sein. Metastasen müssen entweder radiologisch oder histologisch nachgewiesen werden.

• Primärtumoren und/oder metastatische Läsionen müssen gemäß den Empfehlungen von 2013 eine HER2-neu-Überexpression aufweisen, d. h. Immunhistochemie (IHC 3+) oder Amplifikation durch In-situ-Hybridisierung basierend auf Folgendem:

  1. Durchschnittliche Einzelsonden-HER2-Kopienzahl ≥6,0 Signale/Zelle
  2. Dual-Sonde-HER2/Chromosom-17-Zentromer (CEP17)-Verhältnis ≥2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl ≥4,0 Signale/Zelle
  3. Dual-Sonden-HER2/CEP17-Verhältnis ≥2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl
  4. Dual-Sonde HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl > 6,0 Signale/Zelle
• Die Patientinnen sollten bei mindestens zwei HER2-gerichteten Therapielinien im metastasierten Setting Fortschritte gemacht haben, und eine vorherige Therapie der metastasierten Erkrankung sollte sowohl Pertuzumab als auch Ado-Trastuzumab umfassen, es sei denn, die Patientin kontraindiziert oder lehnte dies ab.
• Die Anzahl der Vortherapien ist nach oben unbegrenzt
• Patienten können nur eine messbare Erkrankung, nur eine nicht messbare Erkrankung oder beides haben (RECIST 1.1). Die gleichzeitige Behandlung mit knochenspezifischen Therapien wie Inhibitoren des Rezeptoraktivators des Nuklearfaktors Kappa-B-Liganden (RANKL) oder Bisphosphonaten ist zulässig. Angesichts des Verhaltens von metastasierendem HER2+-Brustkrebs wird erwartet, dass die meisten Patienten eine messbare Erkrankung haben werden.
• Weil derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Ruxolitinib in Kombination mit Trastuzumab bei Patienten verfügbar sind
• An dieser Studie können Frauen und Männer aller Rassen und ethnischen Gruppen teilnehmen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky gleich oder größer als 60)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion größer oder gleich 50 Prozent durch transthorakale Echokardiographie oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Der Proband hat ein grundlinienkorrigiertes QT-Intervall von weniger als oder gleich 480 ms.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  1. Leukozyten größer oder gleich 3.000/Mikroliter (mcL).
  2. absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL.
  3. Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL.
  4. Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL.
  5. Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze.
  6. Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts.
  7. Serumkreatinin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts oder berechnete Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Verhütungsmethode anwenden. Die Empfängnisverhütung sollte für mindestens 5 mittlere Halbwertszeiten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortgesetzt werden (mittlere Halbwertszeit von Trastuzumab bei 6 mg/kg 16 Tage; mittlere Halbwertszeit von Ruxolitinib: 3 Stunden).
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken, zu behalten und aufzunehmen.
• Einverständniserklärung. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 2 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten oder andere Prüfpräparate innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Verbindung oder aktiven Metaboliten erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum vor der ersten Dosis des Studienmedikaments liegt.
• Patienten, die zuvor mit einem Interleukin-6 (IL-6), Januskinase (JAK) oder Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT)-Inhibitor für eine beliebige Indikation behandelt wurden, wie z. B. Ruxolitinib oder Tocilizumab.
• Das Subjekt hat unbehandelte, symptomatische oder fortschreitende Hirnmetastasen. Vorgeschichte von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder Nabelschnurkompression ist zulässig, wenn der Patient seit Abschluss der endgültigen Behandlung mindestens 6 Wochen lang klinisch stabil war und mindestens 28 Tage lang keine Steroide ohne Symptome eingenommen hat.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ruxolitinib oder Trastuzumab zurückzuführen sind.
• Die Auswirkungen von Ruxolitinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Januskinase 2 (JAK2)-Inhibitoren sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder barrierefreie Geburt) zustimmen Kontrolle; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie den leitenden Prüfarzt unverzüglich informieren.
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren des Isoenzyms Cytochrom P450 (CYP450) 3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten müssen den starken Inhibitor mindestens 1 Woche lang abgesetzt haben, bevor sie als geeignet gelten.
• Die Patienten dürfen keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Die Patienten dürfen innerhalb der letzten 6 Monate keine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV), unkontrollierte klinisch signifikante atriale oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen oder eine der folgenden Erkrankungen aufweisen: Myokardinfarkt, neue Hinweise auf einen transmuralen Infarkt Elektrokardiogramm (EKG), instabile Angina pectoris, Koronarangioplastie.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ruxolitinib ein Wirkstoff der Klasse C mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Ruxolitinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Ruxolitinib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken gelten auch für Trastuzumab, das bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen kann.
• Aktive Infektionen. Patienten mit bekannten aktiven Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-A-Virus (HAV), Hepatitis-B- (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) werden für diese Studie nicht berücksichtigt. HIV+-Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Ruxolitinib nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Ein Test auf HIV oder Hepatitis ist nicht erforderlich.