Ruksolitynib w połączeniu z trastuzumabem w raku piersi z przerzutami HER2-dodatnim

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie gruczolakoraka piersi z chorobą miejscowo nawracającą lub z przerzutami. Miejscowo nawracająca choroba nie może być podatna na żadne miejscowe leczenie mające na celu wyleczenie. Choroba przerzutowa musi być wykazana radiograficznie lub histologicznie.

• Guzy pierwotne i/lub zmiany przerzutowe muszą wykazywać nadekspresję HER2-neu, zgodnie z zaleceniami z 2013 r., tj. immunohistochemię (IHC 3+) lub amplifikację metodą hybrydyzacji in situ w oparciu o:

  1. Średnia liczba kopii HER2 z pojedynczej sondy ≥6,0 sygnałów/komórkę
  2. Stosunek centromeru HER2/Chromosomu 17 (CEP17) z podwójną sondą ≥2,0 ze średnią liczbą kopii HER2 ≥4,0 sygnałów/komórkę
  3. Stosunek HER2/CEP17 z podwójną sondą ≥2,0 ze średnią liczbą kopii HER2
  4. Stosunek HER2/CEP17 z podwójną sondą < 2,0 ze średnią liczbą kopii HER2 > 6,0 sygnałów/komórkę
• Pacjenci powinni mieć progresję po co najmniej dwóch liniach terapii ukierunkowanej na HER2 w przypadku przerzutów, a wcześniejsze leczenie choroby z przerzutami powinno obejmować zarówno pertuzumab, jak i ado-trastuzumab, chyba że pacjent ma przeciwwskazania lub odmówił.
• Nie ma górnego limitu liczby wcześniejszych terapii
• Pacjenci mogą mieć tylko chorobę mierzalną, tylko chorobę niemierzalną lub obie choroby (RECIST 1.1). Dozwolone jest jednoczesne leczenie z terapiami ukierunkowanymi na kości, takimi jak aktywator receptora ligandu jądrowego czynnika kappa-B (RANKL) lub bisfosfoniany. Przewiduje się, że większość pacjentów będzie miała mierzalną chorobę, biorąc pod uwagę zachowanie raka piersi z przerzutami HER2+.
• Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania ruksolitynibu w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów
• Do badania kwalifikują się kobiety i mężczyźni wszystkich ras i grup etnicznych.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky równy lub większy niż 60)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory większa lub równa 50% w badaniu echokardiograficznym przezklatkowym lub wielobramkowym skanowaniu akwizycji (MUGA) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent ma odstęp QT skorygowany względem wartości początkowej mniejszy lub równy 480 ms.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  1. liczba leukocytów większa lub równa 3000/mikrolitr (ml).
  2. bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/ml.
  3. liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL.
  4. stężenie hemoglobiny większe lub równe 9 g/dl.
  5. bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5-krotności górnej granicy normy.
  6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) mniejsza lub równa 2,5-krotnej instytucjonalnej górnej granicy normy.
  7. Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5-krotności górnej granicy normy lub obliczony klirens kreatyniny większy lub równy 60 ml/min.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować odpowiednią antykoncepcję przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania. Należy kontynuować stosowanie antykoncepcji przez co najmniej 5 średnich okresów półtrwania po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków (średni okres półtrwania trastuzumabu przy dawce 6 mg/kg mc. 16 dni; średni okres półtrwania ruksolitynibu: 3 godziny)
• Pacjent jest w stanie połykać, zatrzymywać i wchłaniać leki doustne.
• Świadoma zgoda. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, terapię hormonalną lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej.
• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki lub otrzymywali inne badane środki w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania związku lub aktywnych metabolitów, w zależności od tego, który okres jest dłuższy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem interleukiny-6 (IL-6), kinazy janusowej (JAK) lub przetworników sygnału i aktywatorów transkrypcji (STAT) z dowolnego wskazania, takich jak ruksolitynib lub tocilizumab.
• Osobnik ma nieleczone, objawowe lub postępujące przerzuty do mózgu. Historia przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub ucisku rdzenia jest dopuszczalna, jeśli pacjent jest klinicznie stabilny przez co najmniej 6 tygodni od zakończenia ostatecznego leczenia i nie przyjmuje sterydów bez objawów przez co najmniej 28 dni.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ruksolitynibu lub trastuzumabu.
• Wpływ ruksolitynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory kinazy Janus 2 (JAK2), jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody porodu). kontrola; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i na czas trwania udziału w badaniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym głównego badacza.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące silnymi inhibitorami izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP450) nie kwalifikują się. Pacjenci muszą być odstawieni od silnego inhibitora przez co najmniej 1 tydzień, zanim zostaną uznani za kwalifikujących się.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca lub choroby psychiczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową (niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA), niekontrolowane, istotne klinicznie przedsionkowe lub komorowe zaburzenia rytmu serca ani żadne z poniższych stanów w ciągu ostatnich 6 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, nowe dowody na zawał przezścienny na elektrokardiogram (EKG), niestabilna dusznica bolesna, angioplastyka wieńcowa.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ruksolitynib jest lekiem klasy C o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki ruksolitynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ruksolitynibem. Te potencjalne zagrożenia dotyczą również trastuzumabu, który podany kobiecie w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu.
• Aktywne infekcje. Pacjenci ze znanym aktywnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu A (HAV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) nie będą brani pod uwagę w tym badaniu. Pacjenci z HIV+ poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z ruksolitynibem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Testy na obecność wirusa HIV lub zapalenia wątroby nie są wymagane.