Ruxolitinib i kombinasjon med trastuzumab ved metastatisk HER2 positiv brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i brystet med lokalt tilbakevendende eller metastatisk sykdom. Lokalt tilbakevendende sykdom må ikke være mottakelig for noen lokal behandling med kurativ hensikt. Metastatisk sykdom må påvises enten radiografisk eller histologisk.

• Primære svulster og/eller metastatiske lesjoner må vise HER2-neu overekspresjon, i henhold til 2013-anbefalingene, dvs. immunhistokjemi (IHC 3+) eller amplifikasjon ved in situ hybridisering basert på følgende:

  1. Enkeltprobe gjennomsnittlig HER2 kopiantall ≥6,0 signaler/celle
  2. Dual-probe HER2/kromosom 17 sentromer (CEP17) ratio ≥2,0 med et gjennomsnittlig HER2 kopiantall ≥4,0 signaler/celle
  3. Dual-probe HER2/CEP17-forhold ≥2,0 med et gjennomsnittlig HER2-kopinummer
  4. Dual-probe HER2/CEP17 ratio < 2,0 med et gjennomsnittlig HER2 kopiantall > 6,0 signaler/celle
• Pasienter bør ha progrediert på minst to linjer med HER2-rettet behandling i metastatisk setting, og tidligere behandling for metastatisk sykdom bør inkludere både pertuzumab og ado-trastuzumab med mindre det er kontraindisert eller avslått av pasienten.
• Det er ingen øvre grense for antall tidligere behandlinger
• Pasienter kan ha kun målbar sykdom, kun ikke-målbar sykdom, eller begge deler (RECIST 1.1). Samtidig behandling med beinmålrettede terapier som reseptoraktivator av nukleær faktor kappa-B-ligand (RANKL)-hemmere eller bisfosfonater er tillatt. Det er forventet at de fleste pasienter vil ha målbar sykdom, gitt oppførselen til HER2+ metastatisk brystkreft.
• Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av ruxolitinib i kombinasjon med trastuzumab hos pasienter
• Kvinner og menn av alle raser og etniske grupper er kvalifisert for denne rettssaken.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2 (Karnofsky lik eller større enn 60)
• Venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon større enn eller lik 50 prosent ved transthorax ekkokardiografi eller multi-gated acquisition scan (MUGA) innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Personen har et baseline-korrigert QT-intervall mindre enn eller lik 480ms.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  1. leukocytter større enn eller lik 3000/mikroliter (mcL).
  2. absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL.
  3. blodplater større enn eller lik 100 000/mcL.
  4. hemoglobin større enn eller lik 9 g/dL.
  5. total bilirubin mindre enn eller lik 1,5 ganger øvre normalgrense.
  6. Aspartataminotransferase (AST/SGOT)/alaninaminotransferase (ALT/SGPT) mindre enn eller lik 2,5 ganger institusjonell øvre normalgrense.
  7. Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 ganger øvre grense for normal eller beregnet kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min.
• Kvinner i fertil alder og menn må bruke tilstrekkelig prevensjon før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Prevensjon bør fortsette å brukes i minimum 5 gjennomsnittlige halveringstider etter siste dose av studiemedikamenter (gjennomsnittlig halveringstid for Trastuzumab ved 6 mg/kg 16 dager; gjennomsnittlig halveringstid Ruxolitinib: 3 timer)
• Pasienten er i stand til å svelge, beholde og absorbere oral medisin.
• Informert samtykke. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling innen 2 uker før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler eller har fått andre undersøkelsesmidler innen 2 uker eller 5 halveringstider av forbindelsen eller aktive metabolitter, avhengig av hva som er lengst før den første dosen av studiebehandlingen.
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med en interleukin-6 (IL-6), Janus kinase (JAK) eller Signal Transducers and Activators of Transscription (STAT) hemmer for enhver indikasjon, som ruxolitinib eller tocilizumab.
• Personen har ubehandlede, symptomatiske eller progressive hjernemetastaser. Anamnese med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller ledningskompresjon er tillatt hvis pasienten har vært klinisk stabil i minst 6 uker siden fullført endelig behandling og er slutt på steroider uten symptomer i minst 28 dager.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ruxolitinib eller trastuzumab.
• Effekten av ruxolitinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi Janus kinase 2 (JAK2)-hemmere så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for fødselen) kontroll; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere hovedetterforskeren umiddelbart.
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere av cytokrom P450 (CYP450) 3A4 isoenzym er ikke kvalifisert. Pasienter må være av med den sterke inhibitoren i minst 1 uke før de anses kvalifisert.
• Pasienter har kanskje ikke en ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom som vil begrense etterlevelsen av studiekravene.
• Pasienter må ikke ha klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt), ukontrollerte klinisk signifikante atrielle eller ventrikulære hjertearytmier, eller noe av følgende innen de siste 6 månedene: hjerteinfarkt, nye bevis på transmuralt infarkt på elektrokardiogram (EKG), ustabil angina, koronar angioplastikk.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ruxolitinib er et klasse C-middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ruxolitinib, må ammingen avbrytes hvis moren behandles med ruxolitinib. Disse potensielle risikoene gjelder også for trastuzumab, som kan forårsake fosterskader når det administreres til en gravid kvinne.
• Aktive infeksjoner. Pasienter med kjente aktive infeksjoner med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt A-virus (HAV), hepatitt B (HBV) og hepatitt C-virus (HCV)-infeksjoner vil ikke bli vurdert for denne studien. HIV+-pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med ruxolitinib. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Testing for HIV eller hepatitt er ikke nødvendig.