Ruxolitinibe em combinação com trastuzumabe em câncer de mama HER2 positivo metastático

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter adenocarcinoma da mama confirmado histológica ou citologicamente com doença metastática ou recorrente localmente. A doença localmente recorrente não deve ser passível de qualquer tratamento local com intenção curativa. A doença metastática deve ser demonstrada radiograficamente ou histologicamente.

• Tumores primários e/ou lesões metastáticas devem demonstrar superexpressão de HER2-neu, de acordo com as recomendações de 2013, ou seja, imuno-histoquímica (IHC 3+) ou amplificação por hibridização in situ com base no seguinte:

  1. Número médio de cópias de HER2 de sonda única ≥6,0 sinais/célula
  2. Proporção de centrômero HER2/cromossomo 17 de sonda dupla (CEP17) ≥2,0 com um número médio de cópias de HER2 ≥4,0 sinais/célula
  3. Relação HER2/CEP17 de sonda dupla ≥2,0 com um número médio de cópias de HER2
  4. Relação HER2/CEP17 de sonda dupla < 2,0 com um número médio de cópias de HER2 > 6,0 sinais/célula
• Os pacientes devem ter progredido em pelo menos duas linhas de terapia dirigida por HER2 no cenário metastático, e a terapia anterior para doença metastática deve incluir pertuzumabe e ado-trastuzumabe, a menos que seja contraindicado ou recusado pelo paciente.
• Não há limite superior para o número de terapias anteriores
• Os pacientes podem ter apenas doença mensurável, apenas doença não mensurável ou ambas (RECIST 1.1). É permitido o tratamento concomitante com terapias direcionadas ao osso, como inibidores do ativador do receptor do fator nuclear kappa-B ligante (RANKL) ou bisfosfonatos. Prevê-se que a maioria dos pacientes terá doença mensurável, dado o comportamento do câncer de mama metastático HER2+.
• Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de ruxolitinibe em combinação com trastuzumabe em pacientes
• Mulheres e homens de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky igual ou superior a 60)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo maior ou igual a 50 por cento por ecocardiografia transtorácica ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O sujeito tem um intervalo QT corrigido na linha de base menor ou igual a 480ms.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  1. leucócitos maiores ou iguais a 3.000/microlitro (mcL).
  2. contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL.
  3. plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL.
  4. hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL.
  5. bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal.
  6. Aspartato Aminotransferase (AST/SGOT)/Alanina Aminotransferase (ALT/SGPT) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior normal institucional.
  7. Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior da depuração de creatinina normal ou calculada maior ou igual a 60 mL/min.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar métodos contraceptivos adequados antes de entrar no estudo e durante a participação no estudo. A contracepção deve continuar a ser usada por um mínimo de 5 meias-vidas médias após a última dose dos medicamentos do estudo (meia-vida média de Trastuzumabe a 6 mg/kg 16 dias; meia-vida média de Ruxolitinibe: 3 horas)
• O paciente é capaz de engolir, reter e absorver a medicação oral.
• Consentimento Informado. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes.
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou receberam outros agentes experimentais dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas do composto ou metabólitos ativos, o que for mais longo antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Pacientes que foram previamente tratados com um inibidor de interleucina-6 (IL-6), Janus quinase (JAK) ou transdutores de sinal e ativadores de transcrição (STAT) para qualquer indicação, como ruxolitinibe ou tocilizumabe.
• O sujeito tem metástases cerebrais não tratadas, sintomáticas ou progressivas. História de metástases no Sistema Nervoso Central (SNC) ou compressão medular é permitida se o paciente estiver clinicamente estável por pelo menos 6 semanas desde a conclusão do tratamento definitivo e estiver sem esteroides sem sintomas por pelo menos 28 dias.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ruxolitinibe ou trastuzumabe.
• Os efeitos de ruxolitinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores de Janus quinase 2 (JAK2), bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de parto hormonal ou de barreira controle; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar o investigador principal imediatamente.
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP450) não são elegíveis. Os pacientes devem estar sem o inibidor forte por pelo menos 1 semana antes de serem considerados elegíveis.
• Os pacientes podem não ter uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
• Os pacientes não devem ter doença cardiovascular clinicamente significativa (insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association), arritmias cardíacas atriais ou ventriculares clinicamente significativas não controladas ou qualquer uma das seguintes nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, nova evidência de infarto transmural em eletrocardiograma (ECG), angina instável, angioplastia coronária.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o ruxolitinibe é um agente Classe C com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ruxolitinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ruxolitinibe. Esses riscos potenciais também se aplicam ao trastuzumabe, que pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas.
• Infecções Ativas. Pacientes com infecções ativas conhecidas por vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite A (HAV), hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV) não serão considerados para este estudo. Pacientes HIV+ em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com ruxolitinibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. O teste para HIV ou hepatite não é necessário.