喹硫平在多发性硬化症中的安全性和耐受性
缓释喹硫平在复发缓解型和进行性多发性硬化症中的剂量发现、安全性和耐受性试验
学习目的：
该临床试验的目的是确定每天 300 毫克剂量的缓释喹硫平是否对复发缓解和进行性多发性硬化症患者具有耐受性。 研究人员还将确定研究人员是否可以在 3 天内将复发缓解型 MS 患者的剂量增加至每天 300 mg，并在 2 周内将进展性 MS 患者的剂量增加至 300 mg。 研究人员将确定至少三分之二的研究参与者是否能够很好地耐受该药物以继续服用 4 周。 复发缓解型和进展型 MS 患者的耐受性将分别确定。 由于 MS 的潜在脑损伤更大，患有进行性 MS 的人可能对副作用的耐受性较差。 或者，患有进行性 MS 的人可能会从通常因使用喹硫平而出现的睡眠改善中获益更多，或者他们可能更愿意忍受一些副作用。 该临床试验将确定该药物未来试验的最大耐受剂量。
本研究的参与者人数将取决于每个测试剂量的耐受性。 最多将包括 18 名复发缓解型 MS 患者和 18 名原发性或继发性进展型 MS 患者。
学习规划：
队列扩展设计 (3+3) 用于确定基于毒性的剂量。 这种设计用于肿瘤 I 期试验，因为它以患者安全为指导，并最大限度地减少了暴露于毒性的参与者数量（Ivy 等人，2010 年）。 最大毒性定义为 33% 或更低。 在这个模型中，三名患者将组成初始队列。 在没有 DLT 治疗的情况下，可以在下一组三名患者中升级到下一个更高的剂量。 然而，如果三名患者中有一名达到 DLT，则队列扩大到六名患者，以验证毒性率未超过或达到 33%。 当队列中的毒性率超过或达到 33% 时，该剂量被视为最大给药剂量，下一组三名患者将使用较低的剂量。 患有 RRMS 和进行性 MS 的患者将在不同的组中使用不同的剂量方案进行评估。
研究概览
详细说明
背景：
多发性硬化症会导致炎症发作，从而损伤或杀死神经细胞和用髓磷脂包裹它们的细胞。 这些炎症发作可能导致复发（发作），或者炎症可能只能通过脑部 MRI 检测到。 炎症发作是复发缓解型 MS (RRMS) 的主要特征。 大多数复发可以通过目前的 RRMS 治疗来预防。 这仍然很重要，因为死亡的神经细胞无法被替换。
幸运的是，还有修复过程可以挽救受损的神经和髓鞘细胞。 修复的一个重要方面是髓鞘形成细胞的再生。 如果可以保护甚至替换髓磷脂，神经就有更好的存活机会。 然而，如果受伤的髓磷脂没有得到修复或更换，神经细胞就得不到保护，以后可能也会死亡；这可能是导致进展的潜在过程。 研究人员显然需要 MS 的治疗方法不仅仅是减少复发频率和无症状的炎症发作。 研究人员需要有助于修复的治疗方法。
喹硫平是一种药物，已被证明可以刺激髓鞘形成细胞（称为少突胶质细胞）以改善小鼠的髓鞘修复。 因此，它还可以改善 MS 患者的髓鞘修复。 然而，在测试喹硫平对髓鞘修复的影响之前，研究人员必须首先确定该药物是否安全以及在短期治疗试验中 MS 患者是否可以耐受该剂量。
喹硫平目前在加拿大被批准用于治疗多种精神疾病，包括抑郁症和精神病。 它也被证明可用于治疗焦虑和失眠。 喹硫平可作为缓释药丸使用，每天服用一次。 每天高达 800 毫克的剂量可用于治疗其中一些病症，但研究人员估计每天仅需 300 毫克的剂量即可刺激髓鞘修复。 目前尚不清楚 300 毫克的剂量是否会被可能不需要药物来治疗这些病症的多发性硬化症患者很好地耐受。
参观日程：
筛选期、基线、第 1 周 [电话]、第 2 周 [电话]、第 3 周 [电话]、第 4 周和第 8 周。喹硫平 XR 治疗将持续 4 周或直至第 28 天。 在第 29 天，喹硫平的剂量将每两天逐渐减少 50 毫克，以避免出现戒断综合征和失眠。
治疗和给药方案：
复发缓解型 MS 的喹硫平 XR 给药方案第 1 组剂量方案第 1-3 天：50mg 第 4-6 天：100mg 第 7-28 天：150mg 第 29-30 天：100mg 第 31-32 天：50mg 第 2 组剂量方案第 1-2 天：50 毫克 第 3-4 天：150 毫克 第 5-6 天：200 毫克 第 7-28 天：300 毫克 第 29-30 天：250 毫克 第 31-32 天：200 毫克 第 33-34 天：150 毫克 第 35-36 天：100mg 第 37-38 天：50mg 第 3 组剂量方案 第 1 天：50 mg 第 2 天：100 mg 第 3 天：200 mg 第 4-28 天：300 mg 第 29-30 天：250mg 第 31-32 天：200mg 第 33-34 天：150mg 第 35-36 天：100mg 第 37-38 天：50mg 喹硫平 XR 给药方案用于进行性 MS 第 1 组剂量方案第 1-14 天：50mg 第 15-28 天：100mg 第 29-30 天：50mg 第 2 组剂量方案第 1 天1-5：50 mg 第 6-10 天：100 mg 第 11-15 天：150 mg 第 16-28 天：200 mg 第 29-30 天：150 mg 第 31-32 天：100 mg 第 33-34 天：50 mg 第 3 组剂量计划日1-5：50mg 第 6-10 天：100mg 第 11-15 天：200mg 第 16-28 天：300mg 第 29-30 天：250mg 第 31-32 天：200mg 第 33-34 天：150mg 第 35-36 天： 100 毫克 第 37-38 天：50 毫克
措施：
- 剂量限制性毒性的确定 本研究中任何患者的剂量限制性毒性被定义为由于可能、很可能或肯定是由于使用研究药物引起的 AE 而提前终止喹硫平 XR。 因 AE 停药的患者仍将留在试验中，在第 4 周和第 8 周进行安全性评估。 由于接受治疗的参与者人数较少，任何因与使用研究药物无关的原因或不良事件而停止研究药物的人都将被排除在分析之外并被替换。 将确定每组患者的剂量限制性毒性：RRMS 和进行性 MS。 未来试验的最大耐受剂量和剂量递增计划是不到 33% 的参与者达到剂量限制毒性的剂量。 对于每组患者、RRMS 和进行性 MS，这将有所不同。
秤
- 功能系统 (FS) 和扩展残疾状态量表 (EDSS) 基于标准化神经检查、步行距离观察（最多 500 米）以及有关膀胱、肠道和性功能的问题的评分。
- 锥体外系症状评定量表 (ESRS) 四种锥体外系异常的神经学评估：肌张力障碍、运动障碍、帕金森症、静坐不能以及主观锥体外系症状
- 9 孔钉测试 (9-HPT) 手臂/手功能的定时测试
- 定时 25 英尺步行 (T25-FW) 定时步行测试
- 符号数字模态测试 (SDMT) 认知处理速度和工作记忆的定时测试
- Epworth 嗜睡量表 (ESS) 8 个测量嗜睡的自我报告项目
- 改良疲劳影响量表 (MFIS) 21 个测量疲劳的自我报告项目
- 雅典失眠量表 (AIS) 8 个测量失眠的自我报告项目
- 流行病学研究中心抑郁量表 (CES-D) 20 个测量抑郁的自我报告项目
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
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Alberta
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Calgary、Alberta、加拿大、T2N 2T9
- MS Clinic, Foothills Medical Centre
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 18 至 65 岁
- 有生育能力的性活跃男性和女性，定义为未绝经后（连续 24 个月）或未永久绝育的男性和女性，必须同意使用适当的避孕措施。 充分的避孕被定义为导致低失败率的节育方法[即。每年少于 1%] 在持续和正确使用时，例如植入物、注射剂、复方口服避孕药、某些宫内节育器 (IUD)、屏障避孕药、性禁欲或输精管切除术的伴侣。 喹硫平治疗期间和停止治疗后一个月需要充分避孕。
- MS 根据 McDonald 标准定义（2010 年；Polman 等人，2011 年）
- 根据 Lublin 和 Reingold (1996)，进行性 MS（主要进展过程、次要进展过程或进展复发过程）过程。
注意：不再招募 RRMS 患者
- 目前接受醋酸格拉默、干扰素-β、芬戈莫德（治疗超过 3 个月）或富马酸二甲酯以及未接受治疗的患者。
- 书面知情同意书
排除标准：
如果患者显示以下任何一项（当前治疗反映了筛选时和筛选前 14 天的使用情况），则患者将被排除在登记之外：
- 有临床意义的抑郁症，肾病、肝病、心血管病、呼吸病、代谢病、眼病、脑血管病或其他严重躯体疾病
- 无法在基线时执行 9 孔钉测试和口腔 SDMT
- 痴呆症、糖尿病或白内障的诊断
- 癫痫发作、迟发性运动障碍或症状性低血压的病史。
- 具有临床意义的胃肠道或内分泌疾病，如胰腺炎、胃肠道梗阻和甲状腺功能减退症
- 便秘管理不善，定义为至少每隔一天不会导致排便的常规排便。
- 存在任何可能增加发生尖端扭转型室性心动过速和/或猝死风险的情况，包括 (1) 心律失常病史，例如心动过缓； (2)低钾血症或低镁血症； (3) 合并使用其他延长QTc间期的药物； (4) 筛选时 QTc 延长； (5) 存在先天性 QT 间期延长
- 身体质量指数 > 30（肥胖）
- 筛选时具有临床意义的异常实验室值、心电图或生命体征或任何空腹血糖升高
- 孕妇或哺乳期妇女
- 目前用那他珠单抗治疗
- 当前使用免疫抑制药物治疗，除了：用于复发的类固醇和纳入标准中提到的 MS 疾病缓解疗法。 在过去 3 个月内开始使用芬戈莫德
- 不允许使用的物质包括目前使用的治疗药物：强效 CYP3A4 抑制剂（例如 酮康唑、利托那韦）或强效 CYP3A4 诱导剂（例如 苯妥英钠、利福平、圣约翰草）、促多巴胺能药物或抗多巴胺能药物，或产生具有临床意义的 QTc 间期改变的药物。
- 以前或目前接受过喹硫平或任何其他抗精神病药治疗
- 已知对喹硫平中的任何成分（包括乳糖）过敏
- 不咀嚼或压碎就无法吞服药片
- 在过去三个月内使用过任何实验性 MS 治疗
- 研究者认为如果参加试验会使患者面临健康恶化风险或妨碍完成试验的任何其他情况或情况
- 同时参与任何治疗性临床试验
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：喹硫平
富马酸喹硫平缓释剂每天一次 300 毫克，持续 4 周
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RRMS 的给药方案：第 1 组：第 1-3 天：50 mg 第 4-6 天：100 mg 第 7-28 天：150 mg 第 29-30 天：100mg 第 31-32 天：50mg；第 2 组：第 1-2 天：50 毫克 第 3-4 天：150 毫克 第 5-6 天：200 毫克 第 7-28 天：300 毫克 第 29-30 天：250 毫克 第 31-32 天：200 毫克 第 33-34 天：150 毫克35-36：100mg 日 37-38：50mg；第 3 组： 第 1 天：50 毫克 第 2 天：100 毫克 第 3 天：200 毫克 第 4-28 天：300 毫克 第 29-30 天：250 毫克 第 31-32 天：200 毫克 第 33-34 天：150 毫克 第 35-36 天：100 毫克37-38：50mg 进行性 MS 的给药方案：第 1 组：第 1-14 天：50 mg 第 15-28 天：100 mg 第 29-30 天：50mg；第 2 组：第 1-5 天：50 mg 第 6-10 天：100 mg 第 11-15 天：150 mg 第 16-28 天：200 mg 第 29-30 天：150mg 第 31-32 天：100mg 第 33-34 天：50mg；第 3 组：第 1-5 天：50 毫克 第 6-10 天：100 毫克 第 11-15 天：200 毫克 第 16-28 天：300 毫克 第 29-30 天：250 毫克 第 31-32 天：200 毫克 第 33-34 天：150 毫克35-36：100 毫克第 37-38 天：50 毫克
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制性毒性
大体时间：4周
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主要结果是剂量限制性毒性 (DLT) 的发生。
本研究中任何患者的剂量限制性毒性被定义为由于不良事件 (AE) 导致的早期停用喹硫平 XR，该不良事件可能、可能或肯定是由于使用研究药物引起的。
因 AE 停药的患者仍将留在试验中，在第 4 周和第 8 周进行安全性评估。
由于接受治疗的参与者人数较少，任何因与使用研究药物无关的原因或不良事件而停止研究药物的人都将被排除在分析之外并被替换。
将确定每组患者的剂量限制性毒性：在第 4 周就诊时出现 RRMS 和进行性 MS。
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4周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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不良事件
大体时间：4周
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次要目标是确定治疗的安全性和耐受性。
这将由不良事件报告决定；通过使用经过验证的患者报告量表测量治疗对睡眠、疲劳和抑郁的影响；通过使用锥体外系症状评定量表确定锥体外系功能的发生；并通过符号数字模态测试测量对认知的影响。
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4周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Luanne M Metz, MD,FRCPC、University Of Calgary
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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