Seguridad y tolerabilidad de la quetiapina en la esclerosis múltiple
Un ensayo de búsqueda de dosis, seguridad y tolerabilidad de la quetiapina de liberación prolongada en la esclerosis múltiple recurrente-remitente y progresiva
Propósito del estudio:
El propósito de este ensayo clínico es determinar si la quetiapina de liberación prolongada en una dosis de 300 mg diarios es tolerable para las personas con EM recurrente remitente y progresiva. Los investigadores también determinarán si pueden aumentar la dosis hasta 300 mg diarios dentro de los 3 días en personas con EM remitente recurrente y dentro de las 2 semanas en personas con EM progresiva. Los investigadores determinarán si al menos dos tercios de los participantes del estudio toleran el medicamento lo suficientemente bien como para continuarlo durante 4 semanas. La tolerancia se determinará por separado para las personas con EM recurrente remitente y progresiva. Las personas con EM progresiva pueden ser menos tolerantes a los efectos secundarios debido a la mayor lesión cerebral subyacente de la EM. Alternativamente, las personas con EM progresiva pueden beneficiarse más de la mejora del sueño que generalmente ocurre con el uso de quetiapina o pueden estar más dispuestas a tolerar algunos efectos secundarios. Este ensayo clínico determinará la dosis máxima tolerada para futuros ensayos de este fármaco.
El número de participantes en este estudio dependerá de la tolerabilidad en cada dosis probada. Se incluirán un máximo de 18 personas con EM remitente-recurrente y 18 personas con EM progresiva primaria o secundaria.
Diseño del estudio:
El diseño de expansión de cohortes (3+3) se usa para determinar la dosificación basada en la toxicidad. Este diseño se utiliza en los ensayos de fase I de oncología, ya que se guía por la seguridad del paciente y minimiza el número de participantes expuestos a la toxicidad (Ivy et al. 2010). La toxicidad máxima se define como 33% o menos. En este modelo, tres pacientes formarán la cohorte inicial. En ausencia de DLT, el tratamiento puede escalarse a la siguiente dosis más alta en el siguiente grupo de tres pacientes. Sin embargo, si uno de los tres pacientes alcanza DLT, la cohorte se amplía a seis pacientes para verificar que la tasa de toxicidad no haya excedido o alcanzado el 33%. Cuando la tasa de toxicidad supera o alcanza el 33 % en una cohorte, esta dosis se considera la dosis máxima administrada y se utilizará una dosis más baja en el siguiente grupo de tres pacientes. Los pacientes con EMRR y EM progresiva serán evaluados en grupos separados usando diferentes esquemas de dosis.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Antecedentes:
La esclerosis múltiple provoca episodios de inflamación que dañan o matan las células nerviosas y las células que las recubren con mielina. Estos episodios de inflamación pueden causar una recaída (ataque) o la inflamación solo puede detectarse con una resonancia magnética del cerebro. Los episodios inflamatorios son la característica principal de la EM remitente-recurrente (EMRR). La mayoría de las recaídas se pueden prevenir con los tratamientos actuales para la EMRR. Esto sigue siendo importante porque las células nerviosas muertas no se pueden reemplazar.
Afortunadamente, también existen procesos de reparación que pueden rescatar las células nerviosas y de mielina lesionadas. Un aspecto importante de la reparación es la regeneración de las células formadoras de mielina. Si la mielina puede protegerse o incluso reemplazarse, los nervios tienen más posibilidades de sobrevivir. Sin embargo, si la mielina lesionada no se repara o reemplaza, la célula nerviosa no está protegida y es probable que también muera más tarde; este puede ser el proceso subyacente que causa la progresión. Obviamente, los investigadores necesitan terapias en la EM que hagan algo más que reducir la frecuencia de las recaídas y los episodios silenciosos de inflamación. Los investigadores necesitan tratamientos que ayuden a reparar.
La quetiapina es un medicamento que ha demostrado estimular las células formadoras de mielina (llamadas oligodendrocitos) para mejorar la reparación de mielina en ratones. Por lo tanto, también puede mejorar la reparación de mielina en personas con EM. Sin embargo, antes de probar los efectos de la quetiapina en la reparación de la mielina, los investigadores primero deben determinar si el medicamento es seguro y si la dosis es tolerada en personas con EM en ensayos de tratamiento a corto plazo.
La quetiapina está actualmente aprobada en Canadá para tratar varias afecciones psiquiátricas, incluidas la depresión y la psicosis. También se ha demostrado que es útil para tratar la ansiedad y el insomnio. La quetiapina está disponible como una píldora de liberación prolongada que se puede tomar una vez al día. Se pueden usar dosis de hasta 800 mg por día para tratar algunas de estas afecciones, pero los investigadores estiman que se necesitará una dosis de solo 300 mg por día para estimular la reparación de la mielina. No está claro si la dosis de 300 mg será bien tolerada por personas con EM que no necesiten un medicamento para tratar estas afecciones.
Horario de visita:
Período de evaluación, línea de base, semana 1 [teléfono], semana 2 [teléfono], semana 3 [teléfono], semana 4 y semana 8. El tratamiento con quetiapina XR durará 4 semanas o hasta el día 28. El día 29, la dosis de quetiapina se reducirá en 50 mg cada dos días para evitar el desarrollo de síndrome de abstinencia e insomnio.
Programa de tratamiento y dosis:
Programa de dosificación de quetiapina XR para EM remitente-recurrente Grupo 1 Programa de dosis Días 1-3: 50 mg Días 4-6: 100 mg Días 7-28: 150 mg Días 29-30: 100 mg Días 31-32: 50 mg Grupo 2 Programa de dosis Día 1-2: 50 mg Día 3-4: 150 mg Día 5-6: 200 mg Día 7-28: 300 mg Día 29-30: 250 mg Día 31-32: 200 mg Día 33-34: 150 mg Día 35-36 : 100 mg Día 37-38: 50 mg Grupo 3 Programa de dosis Día 1: 50 mg Día 2: 100 mg Día 3: 200 mg Día 4-28: 300 mg Día 29-30: 250 mg Día 31-32: 200 mg Día 33-34 : 150 mg Día 35-36: 100 mg Día 37-38: 50 mg Programa de dosificación de quetiapina XR para EM progresiva Grupo 1 Programa de dosis Día 1-14: 50 mg Día 15-28: 100 mg Día 29-30: 50 mg Grupo 2 Programa de dosis Día 1-5: 50 mg Día 6-10: 100 mg Día 11-15: 150 mg Día 16-28: 200 mg Día 29-30: 150 mg Día 31-32: 100 mg Día 33-34: 50 mg Grupo 3 Programa de dosis Día 1-5: 50 mg Día 6-10: 100 mg Día 11-15: 200 mg Día 16-28: 300 mg Día 29-30: 250 mg Día 31-32: 200 mg Día 33-34: 150 mg Día 35-36: 100 mg Día 37-38: 50 mg
Medidas:
- Determinación de la toxicidad limitante de la dosis La toxicidad limitante de la dosis para cualquier paciente en este estudio se define como la interrupción temprana de quetiapina XR debido a un AA que posiblemente, probablemente o definitivamente se deba al uso del fármaco del estudio. Los pacientes que descontinúen la medicación debido a un EA aún se mantendrán en el ensayo para la evaluación de seguridad en las semanas 4 y 8. Debido al pequeño número de participantes tratados, cualquier persona que suspenda el fármaco del estudio por un motivo o evento adverso no relacionado con el uso del fármaco del estudio será excluida del análisis y reemplazada. La toxicidad limitante de la dosis se determinará para cada grupo de pacientes: EMRR y EM progresiva. La dosis máxima tolerada y el programa de aumento de la dosis para ensayos futuros es la dosis en la que menos del 33 % de los participantes alcanzaron la toxicidad limitante de la dosis. Esto diferirá para cada grupo de pacientes, EMRR y EM progresiva.
Escamas
- Sistemas funcionales (FS) y Escala de estado de discapacidad ampliada (EDSS) Una puntuación basada en un examen neurológico estandarizado, la observación de la distancia de deambulación (hasta 500 metros) y preguntas sobre la vejiga, el intestino y la función sexual.
- Escala de calificación de síntomas extrapiramidales (ESRS) Evaluación neurológica de cuatro anomalías extrapiramidales: distonía, discinesia, parkinsonismo, acatisia, así como síntomas extrapiramidales subjetivos
- Prueba de clavija de 9 orificios (9-HPT) Prueba cronometrada de función de brazo/mano
- Caminata cronometrada de 25 pies (T25-FW) Prueba cronometrada de deambulación
- Prueba de modalidades de dígitos de símbolo (SDMT) Prueba cronometrada de velocidad de procesamiento cognitivo y memoria de trabajo
- Epworth Sleepiness Scale (ESS) 8 ítems de autoinforme que miden la somnolencia
- Escala de impacto de fatiga modificada (MFIS) 21 ítems de autoinforme que miden la fatiga
- Athens Insomnia Scale (AIS) 8 ítems de autoinforme que miden el insomnio
- Escala de depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (CES-D) 20 elementos de autoinforme que miden la depresión
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canadá, T2N 2T9
- MS Clinic, Foothills Medical Centre
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad 18 a 65 años
- Los hombres y mujeres en edad fértil sexualmente activos, definidos como aquellos que no son posmenopáusicos (24 meses consecutivos) o esterilizados permanentemente, deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados. La anticoncepción adecuada se define como métodos de control de la natalidad que dan como resultado una baja tasa de fracaso [es decir, menos del 1 % por año] cuando se usan de manera constante y correcta, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos (DIU), anticonceptivos de barrera, abstinencia sexual o pareja vasectomizada. Se requiere un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con quetiapina y durante un mes después de finalizar el tratamiento.
- SM definido según los criterios de McDonald (2010; Polman et al. 2011)
- Curso de EM progresiva (curso primario progresivo, curso secundario progresivo o curso progresivo recidivante) según Lublin y Reingold (1996).
NOTA: Ya no se reclutan pacientes con RRMS
- Pacientes que actualmente toman acetato de glatirámero, interferón-beta, fingolimod (tratamiento de más de 3 meses) o dimetilfumarato, así como aquellos que no reciben tratamiento.
- Consentimiento informado por escrito
Criterio de exclusión:
Los pacientes deben ser excluidos de la inscripción si muestran cualquiera de los siguientes (el tratamiento actual refleja el uso en el momento de la selección y 14 días antes de la prueba):
- Depresión clínicamente significativa, enfermedad renal, hepática, cardiovascular, respiratoria, metabólica, oftalmológica, cerebrovascular u otra enfermedad física grave
- Incapacidad para realizar la prueba de clavija de 9 hoyos y el SDMT oral al inicio del estudio
- Diagnóstico de demencia, diabetes o cataratas
- Antecedentes de convulsiones, discinesia tardía o hipotensión sintomática.
- Trastorno gastrointestinal o endocrino clínicamente significativo, como pancreatitis, obstrucción gastrointestinal e hipotiroidismo
- Estreñimiento mal manejado, definido como una rutina intestinal que no resulta en una evacuación intestinal al menos cada dos días.
- La presencia de cualquier circunstancia que pueda aumentar el riesgo de aparición de torsade de pointes y/o muerte súbita, incluidos (1) antecedentes de arritmias cardíacas como bradicardia; (2) hipopotasemia o hipomagnesemia; (3) uso concomitante de otros fármacos que prolonguen el intervalo QTc; (4) QTc prolongado en la selección; y (5) presencia de prolongación congénita del intervalo QT
- Índice de masa corporal > 30 (obesidad)
- Valores de laboratorio anormales clínicamente significativos, electrocardiograma o signos vitales en la detección o cualquier elevación de la glucosa en ayunas
- Mujeres embarazadas o lactantes
- Tratamiento actual con natalizumab
- Tratamiento actual con medicamentos inmunosupresores que no sean: esteroides para las recaídas y las terapias modificadoras de la enfermedad de EM mencionadas en los criterios de inclusión. Inicio de fingolimod en los 3 meses previos
- Las sustancias que no están permitidas incluyen el tratamiento actual con: inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ketoconazol, ritonavir) o inductores potentes de CYP3A4 (p. fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan), medicamentos prodopaminérgicos o antidopaminérgicos, o medicamentos que produzcan alteraciones clínicamente significativas del intervalo QTc.
- Tratamiento previo o actual con quetiapina o cualquier otro antipsicótico
- Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la quetiapina, incluida la lactosa
- Incapacidad para tragar pastillas sin masticar o triturar
- Uso, dentro de los tres meses anteriores, de cualquier tratamiento experimental para la EM
- Cualquier otra condición o situación que, en opinión del investigador, pondría al paciente en riesgo de empeorar la salud si se inscribiera en el ensayo o impediría la finalización del ensayo.
- Participación concurrente en cualquier ensayo clínico terapéutico.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Quetiapina
Fumarato de quetiapina de liberación prolongada hasta 300 mg una vez al día durante 4 semanas
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Programa de dosificación para RRMS: Grupo 1: Día 1-3: 50 mg Día 4-6: 100 mg Día 7-28: 150 mg Día 29-30: 100 mg Día 31-32: 50 mg; Grupo 2: Día 1-2:50 mg Día 3-4:150 mg Día 5-6:200 mg Día 7-28:300 mg Día 29-30:250 mg Día 31-32:200 mg Día 33-34:150 mg Día 35-36:100mg Día 37-38:50mg; Grupo 3: Día 1:50 mg Día 2:100 mg Día 3:200 mg Día 4-28:300 mg Día 29-30:250 mg Día 31-32:200 mg Día 33-34:150 mg Día 35-36:100 mg Día 37-38:50 mg Programa de dosificación para EM progresiva: Grupo 1: Día 1-14: 50 mg Día 15-28: 100 mg Día 29-30: 50 mg; Grupo 2: Día 1-5: 50 mg Día 6-10: 100 mg Día 11-15: 150 mg Día 16-28: 200 mg Día 29-30: 150 mg Día 31-32: 100 mg Día 33-34: 50 mg; Grupo 3: Día 1-5: 50 mg Día 6-10: 100 mg Día 11-15: 200 mg Día 16-28: 300 mg Día 29-30: 250 mg Día 31-32: 200 mg Día 33-34: 150 mg Día 35-36: 100 mg Día 37-38: 50 mg
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Toxicidad limitante de la dosis
Periodo de tiempo: 4 semanas
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El resultado primario es la aparición de toxicidad limitante de la dosis (DLT).
La toxicidad limitante de la dosis para cualquier paciente en este estudio se define como la interrupción temprana de quetiapina XR debido a un evento adverso (AE) que posiblemente, probablemente o definitivamente se deba al uso del fármaco del estudio.
Los pacientes que descontinúen la medicación debido a un EA aún se mantendrán en el ensayo para la evaluación de seguridad en las semanas 4 y 8.
Debido al pequeño número de participantes tratados, cualquier persona que suspenda el fármaco del estudio por un motivo o evento adverso no relacionado con el uso del fármaco del estudio será excluida del análisis y reemplazada.
La toxicidad limitante de la dosis se determinará para cada grupo de pacientes: EMRR y EM progresiva en la visita de la semana 4.
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4 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Eventos adversos
Periodo de tiempo: 4 semanas
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Los objetivos secundarios son determinar la seguridad y tolerancia del tratamiento.
Esto se determinará mediante la notificación de eventos adversos; midiendo el impacto del tratamiento sobre el sueño, la fatiga y la depresión usando escalas validadas de informes de pacientes; determinando la ocurrencia de función extrapiramidal usando la escala de calificación de síntomas extrapiramidales; y midiendo el impacto en la cognición por medio de la prueba de modalidad de símbolo dígito.
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4 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Luanne M Metz, MD,FRCPC, University of Calgary
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades Autoinmunes Desmielinizantes, SNC
- Enfermedades Autoinmunes del Sistema Nervioso
- Enfermedades desmielinizantes
- Enfermedades autoinmunes
- Esclerosis múltiple
- Esclerosis
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Depresores del sistema nervioso central
- Agentes antipsicóticos
- Agentes tranquilizantes
- Drogas psicotropicas
- Agentes antidepresivos
- Fumarato de quetiapina
Otros números de identificación del estudio
- QTPMS01
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Descripción del plan IPD
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