Innocuité et tolérabilité de la quétiapine dans la sclérose en plaques
Un essai de recherche de dose, d'innocuité et de tolérabilité de la quétiapine à libération prolongée dans la sclérose en plaques récurrente-rémittente et progressive
Objectif de l'étude :
Le but de cet essai clinique est de déterminer si la quétiapine à libération prolongée à une dose de 300 mg par jour est tolérable pour les personnes atteintes de SP récurrente-rémittente et progressive. Les investigateurs détermineront également s'ils peuvent augmenter la dose jusqu'à 300 mg par jour dans les 3 jours chez les personnes atteintes de SEP récurrente-rémittente et dans les 2 semaines chez les personnes atteintes de SEP progressive. Les enquêteurs détermineront si au moins les deux tiers des participants à l'étude tolèrent suffisamment bien le médicament pour le poursuivre pendant 4 semaines. La tolérance sera déterminée séparément pour les personnes atteintes de SP récurrente-rémittente et progressive. Les personnes atteintes de SP progressive peuvent être moins tolérantes aux effets secondaires en raison d'une plus grande lésion cérébrale sous-jacente causée par la SP. Alternativement, les personnes atteintes de SEP progressive peuvent bénéficier davantage de l'amélioration du sommeil qui se produit généralement avec l'utilisation de la quétiapine ou elles peuvent être plus disposées à tolérer certains effets secondaires. Cet essai clinique déterminera la dose maximale tolérée pour les futurs essais de ce médicament.
Le nombre de participants à cette étude dépendra de la tolérance à chaque dose testée. Un maximum de 18 personnes atteintes de SP récurrente-rémittente et 18 personnes atteintes de SP progressive primaire ou secondaire seront incluses.
Étudier le design:
La conception d'expansion de cohorte (3+3) est utilisée pour déterminer le dosage basé sur la toxicité. Cette conception est utilisée dans les essais de phase I en oncologie car elle est guidée par la sécurité des patients et minimise le nombre de participants exposés à la toxicité (Ivy et al. 2010). La toxicité maximale est définie comme 33 % ou moins. Dans ce modèle, trois patients constitueront la cohorte initiale. En l'absence de DLT, le traitement peut être augmenté à la dose supérieure suivante dans le groupe suivant de trois patients. Cependant, si l'un des trois patients atteint le DLT, la cohorte est élargie à six patients pour vérifier que le taux de toxicité n'a pas dépassé ou atteint 33 %. Lorsque le taux de toxicité dépasse ou atteint 33 % dans une cohorte, cette dose est considérée comme la dose maximale administrée et une dose inférieure sera utilisée dans le groupe suivant de trois patients. Les patients atteints de SEP-RR et de SEP progressive seront évalués dans des groupes séparés en utilisant différents schémas posologiques.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Arrière plan:
La sclérose en plaques provoque des épisodes d'inflammation qui endommagent ou tuent les cellules nerveuses et les cellules qui les recouvrent de myéline. Ces épisodes d'inflammation peuvent provoquer une rechute (attaque) ou l'inflammation peut n'être détectable qu'avec l'IRM cérébrale. Les épisodes inflammatoires sont la principale caractéristique de la SEP récurrente-rémittente (SEP-RR). La plupart des rechutes peuvent être évitées par les traitements actuels de la SEP-RR. Cela reste important car les cellules nerveuses mortes ne peuvent pas être remplacées.
Heureusement, il existe également des processus de réparation qui peuvent sauver les cellules nerveuses et de myéline blessées. Un aspect important de la réparation est la régénération des cellules formant la myéline. Si la myéline peut être protégée ou même remplacée, les nerfs ont de meilleures chances de survie. Cependant, si la myéline endommagée n'est pas réparée ou remplacée, la cellule nerveuse n'est pas protégée et mourra probablement plus tard également; cela peut être le processus sous-jacent qui provoque la progression. Les chercheurs ont évidemment besoin de thérapies dans la SEP qui fassent plus que simplement réduire la fréquence des rechutes et les épisodes silencieux d'inflammation. Les enquêteurs ont besoin de traitements qui aident à réparer.
La quétiapine est un médicament dont il a été démontré qu'il stimule les cellules formant la myéline (appelées oligodendrocytes) pour améliorer la réparation de la myéline chez la souris. Il peut donc également améliorer la réparation de la myéline chez les personnes atteintes de SEP. Cependant, avant de tester les effets de la quétiapine sur la réparation de la myéline, les chercheurs doivent d'abord déterminer si le médicament est sûr et si la dose est tolérée chez les personnes atteintes de SEP dans des essais de traitement à court terme.
La quétiapine est actuellement approuvée au Canada pour traiter plusieurs troubles psychiatriques, dont la dépression et la psychose. Il s'est également avéré utile pour traiter l'anxiété et l'insomnie. La quétiapine est disponible sous forme de pilule à libération prolongée qui peut être prise une fois par jour. Des doses allant jusqu'à 800 mg par jour peuvent être utilisées pour traiter certaines de ces conditions, mais les chercheurs estiment qu'une dose de seulement 300 mg par jour sera nécessaire pour stimuler la réparation de la myéline. Il n'est pas clair si la dose de 300 mg sera bien tolérée par les personnes atteintes de SEP qui n'ont peut-être pas besoin de médicaments pour traiter ces affections.
Horaire des visites :
Période de dépistage, ligne de base, semaine 1 [téléphone], semaine 2 [téléphone], semaine 3 [téléphone], semaine 4 et semaine 8. Le traitement par quétiapine XR durera 4 semaines ou jusqu'au jour 28. Au jour 29, la dose de quétiapine sera diminuée de 50 mg tous les deux jours pour éviter le développement d'un syndrome de sevrage et d'insomnie.
Calendrier de traitement et de dose :
Schéma posologique de la quétiapine XR pour la SEP récurrente-rémittente Groupe 1 Schéma posologique Jours 1 à 3 : 50 mg Jours 4 à 6 : 100 mg Jours 7 à 28 : 150 mg Jours 29 à 30 : 100 mg Jours 31 à 32 : 50 mg Groupe 2 Schéma posologique Jour 1-2 : 50 mg Jour 3-4 : 150 mg Jour 5-6 : 200 mg Jour 7-28 : 300 mg Jour 29-30 : 250 mg Jour 31-32 : 200 mg Jour 33-34 : 150 mg Jour 35-36 : 100 mg Jour 37-38 : 50 mg Groupe 3 Schéma posologique Jour 1 : 50 mg Jour 2 : 100 mg Jour 3 : 200 mg Jour 4-28 : 300 mg Jour 29-30 : 250 mg Jour 31-32 : 200 mg Jour 33-34 : 150 mg Jour 35-36 : 100 mg Jour 37-38 : 50 mg Quétiapine XR Schéma posologique pour la SEP progressive Groupe 1 Schéma posologique Jour 1-14 : 50 mg Jour 15-28 : 100 mg Jour 29-30 : 50 mg Groupe 2 Schéma posologique Jour 1-5 : 50 mg Jour 6-10 : 100 mg Jour 11-15 : 150 mg Jour 16-28 : 200 mg Jour 29-30 : 150 mg Jour 31-32 : 100 mg Jour 33-34 : 50 mg Groupe 3 Schéma posologique Jour 1-5 : 50 mg Jour 6-10 : 100 mg Jour 11-15 : 200 mg Jour 16-28 : 300 mg Jour 29-30 : 250 mg Jour 31-32 : 200 mg Jour 33-34 : 150 mg Jour 35-36 : 100mg Jour 37-38 : 50mg
Les mesures:
- Détermination de la toxicité dose-limitante La toxicité dose-limitante pour tout patient de cette étude est définie comme l'arrêt précoce de la quétiapine XR en raison d'un EI possiblement, probablement ou définitivement dû à l'utilisation du médicament à l'étude. Les patients qui arrêtent le traitement en raison d'un EI seront toujours maintenus dans l'essai pour une évaluation de la sécurité aux semaines 4 et 8. En raison du petit nombre de participants traités, toute personne qui interrompt le médicament à l'étude pour une raison ou un événement indésirable non lié à l'utilisation du médicament à l'étude sera exclue de l'analyse et remplacée. La toxicité dose-limitante sera déterminée pour chaque groupe de patients : SEP-RR et SEP progressive. La dose maximale tolérée et le calendrier d'escalade de dose pour les futurs essais sont la dose à laquelle moins de 33 % des participants ont atteint une toxicité limitant la dose. Cela différera pour chaque groupe de patients, SEP-RR et SEP progressive.
Balance
- Functional Systems (FS) and Expanded Disability Status Scale (EDSS) Un score basé sur un examen neurologique standardisé, l'observation de la distance de marche (jusqu'à 500 mètres) et des questions concernant la fonction vésicale, intestinale et sexuelle.
- Échelle d'évaluation des symptômes extrapyramidaux (ESRS) Évaluation neurologique de quatre anomalies extrapyramidales : dystonie, dyskinésie, parkinsonisme, akathisie, ainsi que des symptômes extrapyramidaux subjectifs
- Test de cheville à 9 trous (9-HPT) Test chronométré de la fonction bras/main
- Marche chronométrée de 25 pieds (T25-FW) Test chronométré de déambulation
- Symbol Digit Modalities Test (SDMT) Test chronométré de la vitesse de traitement cognitif et de la mémoire de travail
- Échelle de somnolence d'Epworth (ESS) 8 éléments d'auto-évaluation mesurant la somnolence
- Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) 21 éléments d'auto-évaluation mesurant la fatigue
- Échelle d'insomnie d'Athènes (AIS) 8 éléments d'auto-évaluation mesurant l'insomnie
- Échelle de dépression du Centre d'études épidémiologiques (CES-D) 20 éléments d'auto-évaluation mesurant la dépression
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canada, T2N 2T9
- MS Clinic, Foothills Medical Centre
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- 18 à 65 ans
- Les hommes et les femmes sexuellement actifs et en âge de procréer, définis comme ceux qui ne sont pas ménopausés (24 mois consécutifs) ou stérilisés de façon permanente, doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate. Une contraception adéquate est définie comme des méthodes de contraception qui entraînent un faible taux d'échec [c.-à-d. moins de 1 % par an] lorsqu'ils sont utilisés régulièrement et correctement, tels que les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins (DIU), les contraceptifs barrières, l'abstinence sexuelle ou un partenaire vasectomisé. Une contraception adéquate est nécessaire pendant le traitement par quétiapine et pendant un mois après l'arrêt du traitement.
- SEP définie selon les critères de McDonald (2010 ; Polman et al. 2011)
- Évolution de la SEP progressive (évolution progressive primaire, évolution progressive secondaire ou évolution progressive récurrente) selon Lublin et Reingold (1996).
REMARQUE : Ne recrute plus de patients atteints de SEP-RR
- Patients actuellement sous acétate de glatiramère, interféron-bêta, fingolimod (traitement de plus de 3 mois) ou fumarate de diméthyle ainsi que ceux ne recevant aucun traitement.
- Consentement éclairé écrit
Critère d'exclusion:
Les patients doivent être exclus de l'inscription s'ils présentent l'un des éléments suivants (le traitement actuel reflète l'utilisation au moment du dépistage et 14 jours avant le dépistage) :
- Dépression cliniquement significative, maladie rénale, hépatique, cardiovasculaire, respiratoire, métabolique, ophtalmologique, cérébrovasculaire ou autre maladie physique grave
- Incapacité à effectuer le test de cheville à 9 trous et le SDMT oral au départ
- Diagnostic de démence, de diabète ou de cataracte
- Antécédents de convulsions, de dyskinésie tardive ou d'hypotension symptomatique.
- Trouble gastro-intestinal ou endocrinien cliniquement significatif, tel qu'une pancréatite, une occlusion gastro-intestinale et une hypothyroïdie
- Constipation mal gérée, définie comme une routine intestinale qui ne se traduit pas par une selle au moins tous les deux jours.
- La présence de toute circonstance susceptible d'augmenter le risque de survenue de torsades de pointes et/ou de mort subite, y compris (1) des antécédents d'arythmies cardiaques telles que la bradycardie ; (2) hypokaliémie ou hypomagnésémie; (3) l'utilisation concomitante d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QTc ; (4) QTc prolongé lors du dépistage ; et (5) présence d'un allongement congénital de l'intervalle QT
- Indice de masse corporelle > 30 (obésité)
- Valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives, électrocardiogramme ou signes vitaux lors du dépistage ou toute élévation de la glycémie à jeun
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Traitement actuel par natalizumab
- Traitement en cours avec des médicaments immunosuppresseurs autres que : les stéroïdes pour les rechutes et les traitements de fond de la SEP mentionnés dans les critères d'inclusion. Initiation du fingolimod dans les 3 mois précédents
- Les substances qui ne sont pas autorisées incluent le traitement actuel avec : des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, ritonavir) ou de puissants inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, rifampicine, millepertuis), des médicaments pro- ou anti-dopaminergiques ou des médicaments qui produisent des altérations cliniquement significatives de l'intervalle QTc.
- Traitement antérieur ou actuel par la quétiapine ou tout autre antipsychotique
- Hypersensibilité connue à l'un des ingrédients de la quétiapine, y compris le lactose
- Incapacité à avaler des pilules sans mâcher ou écraser
- Utilisation, au cours des trois mois précédents, de tout traitement expérimental de la SEP
- Toute autre condition ou situation qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque d'aggravation de la santé s'il était inscrit à l'essai ou empêcherait l'achèvement de l'essai
- Participation simultanée à tout essai clinique thérapeutique
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Quétiapine
Fumarate de quétiapine à libération prolongée jusqu'à 300 mg une fois par jour pendant 4 semaines
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Schéma posologique pour la SEP-RR : Groupe 1 : Jour 1-3 : 50 mg Jour 4-6 : 100 mg Jour 7-28 : 150 mg Jour 29-30 : 100 mg Jour 31-32 : 50 mg ; Groupe 2 : Jour 1-2 : 50 mg Jour 3-4 : 150 mg Jour 5-6 : 200 mg Jour 7-28 : 300 mg Jour 29-30 : 250 mg Jour 31-32 : 200 mg Jour 33-34 : 150 mg Jour 35-36 : 100 mg Jour 37-38 : 50 mg ; Groupe 3 : Jour 1 :50 mg Jour 2 :100 mg Jour 3 :200 mg Jour 4-28 :300 mg Jour 29-30 :250mg Jour 31-32 :200mg Jour 33-34 :150mg Jour 35-36 :100mg Jour 37-38 : 50 mg Schéma posologique pour la SEP progressive : Groupe 1 : Jour 1-14 : 50 mg Jour 15-28 : 100 mg Jour 29-30 : 50 mg ; Groupe 2 : Jour 1-5 : 50 mg Jour 6-10 : 100 mg Jour 11-15 : 150 mg Jour 16-28 : 200 mg Jour 29-30 : 150 mg Jour 31-32 : 100 mg Jour 33-34 : 50 mg ; Groupe 3 : Jour 1-5 : 50 mg Jour 6-10 : 100 mg Jour 11-15 : 200 mg Jour 16-28 : 300 mg Jour 29-30 : 250 mg Jour 31-32 : 200 mg Jour 33-34 : 150 mg Jour 35-36 : 100 mg Jour 37-38 : 50 mg
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Toxicité limitant la dose
Délai: 4 semaines
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Le résultat principal est la survenue d'une toxicité limitant la dose (DLT).
La toxicité dose-limitante pour tout patient de cette étude est définie comme l'arrêt précoce de la quétiapine XR en raison d'un événement indésirable (EI) qui est peut-être, probablement ou certainement dû à l'utilisation du médicament à l'étude.
Les patients qui arrêtent le traitement en raison d'un EI seront toujours maintenus dans l'essai pour une évaluation de la sécurité aux semaines 4 et 8.
En raison du petit nombre de participants traités, toute personne qui interrompt le médicament à l'étude pour une raison ou un événement indésirable non lié à l'utilisation du médicament à l'étude sera exclue de l'analyse et remplacée.
La toxicité dose-limitante sera déterminée pour chaque groupe de patients : SEP-RR et SEP progressive à la visite de la semaine 4.
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4 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événements indésirables
Délai: 4 semaines
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Les objectifs secondaires sont de déterminer la sécurité et la tolérance du traitement.
Cela sera déterminé par le signalement des événements indésirables ; en mesurant l'impact du traitement sur le sommeil, la fatigue et la dépression à l'aide d'échelles de rapport patient validées ; en déterminant l'occurrence d'une fonction extrapyramidale à l'aide de l'échelle d'évaluation des symptômes extrapyramidaux ; et en mesurant l'impact sur la cognition au moyen du test de modalité de chiffre de symbole.
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4 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Luanne M Metz, MD,FRCPC, University of Calgary
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies du système nerveux
- Maladies du système immunitaire
- Maladies auto-immunes démyélinisantes, SNC
- Maladies auto-immunes du système nerveux
- Maladies démyélinisantes
- Maladies auto-immunes
- Sclérose en plaques
- Sclérose
- Effets physiologiques des médicaments
- Dépresseurs du système nerveux central
- Agents antipsychotiques
- Agents tranquillisants
- Médicaments psychotropes
- Agents antidépresseurs
- Fumarate de quétiapine
Autres numéros d'identification d'étude
- QTPMS01
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
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