三阴性乳腺癌患者基因组定向治疗的随机对照试验
三阴性乳腺癌患者术前化疗后基因组定向治疗的 II 期随机对照试验：Hoosier Oncology Group BRE12-158
研究概览
详细说明
大纲：这是一项多中心试验。
测序：
从手术时收集的存档肿瘤样本（新辅助化疗后的残留病灶）中提取 DNA 并进行测序。 由此产生的测序数据将被审问，以确定对现有 FDA 批准的药物敏感或耐药的已知基因组驱动因素。
癌症基因组学肿瘤委员会 (CGTB)：
意识到不能仅根据测序数据提出最佳治疗建议，CGTB 将负责最终的治疗建议。 CGTB 将考虑基因组数据以及患者的既往治疗史、持续毒性和合并症。 将优先考虑测序数据确定的治疗，除非该治疗存在明显的临床或安全禁忌症。 在复发之前，所有参与者和研究人员都将对测序结果和 CGTB 审议不知情。
具有 CGTB 治疗建议的参与者：
具有 CGTB 建议的参与者将被随机分配到实验组 A（基因组定向单一疗法）或对照组 B（标准疗法）。
实验组 A（基因组学指导的单一疗法）：
随机分配到实验组 A 的参与者将接受 FDA 批准的标准剂量药物，持续四个周期（总持续时间为 12-16 周，具体取决于周期长度）。 临床和实验室监测和剂量减少将遵循 FDA 包装说明书指南。
顶级基因组可操作生物标志物/途径和药物推荐：
- PIK3CA、PTEN：依维莫司
- TOP2A：多柔比星
- PARP1、BRCA1：顺铂和奥拉帕尼
- VEGFA：贝伐珠单抗
- TYMP：卡培他滨
- SSTR2：奥曲肽
- MGMT：替莫唑胺
- MYC：紫杉醇
- EGFR：西妥昔单抗
- COX2：塞来昔布
- hENT：吉西他滨
- MET：克唑替尼
控制臂 B（标准治疗）；最近，一项针对 900 多名 HER2 阴性患者的随机 III 期试验表明，在新辅助治疗后添加 8 个周期的卡培他滨可改善无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS)。 三阴性亚组的风险比也很显着。 因此，卡培他滨可以被认为是这种情况下的标准选择。 由于这仅代表一项试验（之前的数据未证明在未选择的患者的新辅助或辅助设置中添加卡培他滨的益处），观察可被视为治疗医师指导的一种选择。 虽然不推荐，但主治医师认为合适时可以使用其他疗法。
如果控制组出现疾病进展，患者测序结果将转发给治疗医师。
没有 CGTB 推荐的参与者：
参与者可能没有 CGTB 推荐，因为 1) 测序未识别出匹配的药物或 2) 匹配的药物是禁忌的。 这些参与者将被分配到控制组 B，并按照上述控制组 B 的方法进行治疗。由于没有“可操作的”基因组定向治疗的参与者的结果可能不同，因此主要分析将仅包括随机分配到控制组 B 的参与者。
研究注册前 14 天内东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
预期寿命：未指定
必须在研究注册前 14 天内获得足够的实验室值：
造血：
- 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9.0 g/dL
- 血小板 ≥ 100 K/mm3
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 K/mm3
肝脏：
- 胆红素≤ 1.5 x ULN（患有吉尔伯特病的参与者除外，他们的总胆红素必须≤ 3.0 mg/dL）
- 天冬氨酸转氨酶（AST、SGOT）≤ 2.5 x ULN
- 丙氨酸转氨酶（ALT、SGPT）≤ 2.5 x ULN
肾脏：
- 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率≥ 50 cc/min
心脏：
- 在研究注册前 30 天内获得的左心室射血分数在正常范围内。 注意：研究注册后 12 个月内患有不稳定型心绞痛或心肌梗塞的参与者被排除在外。
- 主治医师认为无临床意义的心律失常或基线心电图异常
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294
- University of Alabama Hematology Oncology Clinic at Medical West
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20007
- Georgetown University: Lombardi Comprehensive Cancer Center
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Florida
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Gainesville、Florida、美国、32610
- University of Florida: Shands Cancer Center
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Hollywood、Florida、美国、33021
- Memorial Cancer Institute
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Miami、Florida、美国、33136
- University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center
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Pembroke Pines、Florida、美国、33028
- Memorial Breast Cancer Center: Memorial West
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University: Winship Cancer Institute
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-
Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago Medicine
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Indiana
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Anderson、Indiana、美国、46011
- Community Hospital of Anderson and Madison County, Inc
-
Fort Wayne、Indiana、美国、46845
- Fort Wayne Oncology & Hematology, Inc.
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Goshen、Indiana、美国、46527
- IU Health Goshen Hospital
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center
-
Indianapolis、Indiana、美国、46260
- St. Vincent Hospital
-
Indianapolis、Indiana、美国、46256
- Community Regional Cancer Center
-
Lafayette、Indiana、美国、47904
- IU Health Arnett Cancer Center
-
Munster、Indiana、美国、46321
- Community Healthcare System: Monroe Medical Associates
-
South Bend、Indiana、美国、46628
- Northern Indiana Cancer Research Consortium
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Maryland
-
Hagerstown、Maryland、美国、21742
- Meritus Center for Clinical Research
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-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02111
- Tufts Medical Center
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-
Missouri
-
Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University: Siteman Cancer Center
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-
Nebraska
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Omaha、Nebraska、美国、68114
- Nebraska Cancer Specialists
-
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45267
- University of Cincinnati Cancer Institute
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Oklahoma
-
Oklahoma City、Oklahoma、美国、73120
- Mercy Clinic Oncology & Hematology: McAuley
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-
Pennsylvania
-
Harrisburg、Pennsylvania、美国、17109
- Pinnacle Health Cancer Center
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Tennessee
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Chattanooga、Tennessee、美国、37403
- Erlanger Health System
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Texas
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Lubbock、Texas、美国、79410
- Joe Arrington Cancer Research and Treatment Center
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Virginia
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Norfolk、Virginia、美国、23502
- Virginia Oncology Associates
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Froedtert/Medical College of Wisconsin
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Wauwatosa、Wisconsin、美国、53226
- Aurora Health Care
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。
注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中，也可能单独获得。
注：中央病理检查可在确定性手术后的任何时间进行。 同意的参与者可以预先注册到研究中，并在确认完全合格之前进行集中病理学审查。 但是，必须满足所有资格标准并在提交样本进行测序之前完成正式的研究注册。
- 同意时年龄 ≥ 18 岁。
- 研究注册前 14 天内 ECOG 表现状态为 0 或 1。
- 有生育能力的女性和男性必须愿意使用有效的避孕方法（例如 激素或屏障避孕方法；禁欲）从签署同意书到协议治疗停止后 4 周。
- 育龄妇女必须在研究注册前 30 天内进行阴性妊娠试验。 从筛查到开始治疗，应就可接受的节育方法对女性进行咨询。 如果在与受试者讨论后进行治疗之前，治疗医师认为受试者有可能怀孕，则应重复进行妊娠试验。
注：如果女性在手术中不育（她们接受了子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术），或者至少连续 12 个月处于绝经后状态，则认为她们不具有生育潜力。
- 妇女不得哺乳。
- 必须具有经组织学或细胞学证实的三阴性 (ER-/PR-/HER2-) 浸润性乳腺癌，诊断时临床分期为 I-III 期（AJCC 第 6 版），基于研究注册前通过体格检查和/或乳腺影像学进行的初步评估. 注意：ER、PR 和 HER2 状态将在随机化之前由中央病理学审查确认。 如果 ≤ 1% 的细胞呈弱阳性，则 ER 和 PR 将被视为阴性。 如果免疫组织化学 (IHC) 评分为 0 或 1+，或 IHC 评分为 2+，并且每个细胞的荧光原位杂交 (FISH) 比率 < 2.0 或 < 6 个拷贝，则 HER2 将被视为阴性。
- 必须完成术前（新辅助）化疗。 注：可接受的术前方案包括蒽环类药物或紫杉烷，或两者兼而有之。 作为临床试验的一部分接受术前治疗的参与者可以参加。 参与者在随机化之前可能未在手术后接受辅助化疗。 允许使用双膦酸盐。
- 必须已完成原发肿瘤的根治性切除术。 最近的乳腺癌手术必须在研究注册前至少 14 天（但不超过 84 天）完成。 注意：浸润性和导管原位癌 (DCIS) 的负边缘是可取的，但如果治疗团队认为不可能进行进一步手术并且患者已接受放射治疗，则具有正边缘的参与者可以注册。 边缘小叶原位癌 (LCIS) 阳性的参与者符合条件。 可以接受乳房切除术或保乳手术（包括乳房肿瘤切除术或部分乳房切除术）。
在术前化疗后进行根治性手术时必须有明显的残留浸润性疾病。 显着残留病灶定义为以下至少一项：
- 残余癌症负担 (RBC) 分类 II 或 III^6
- 乳房中残留的侵袭性疾病至少 2 厘米。 没有浸润的 DCIS 的存在不符合乳房残留病灶的条件。
- 乳房中的残留侵袭性疾病至少 1 厘米，并有任何淋巴结受累（不包括仅通过免疫组织化学检测到的淋巴结转移）。
- 任何导致 20% 或更多细胞结构的淋巴结受累，与原发肿瘤部位受累无关（包括乳腺无残留病灶）。
- FFPE 肿瘤块必须具有 20% 或更高的肿瘤细胞结构。 注：在随机化之前，肿瘤细胞结构将由中央病理学审查确认，百分比值将在 Paradigm（下一代测序公司）进行双重检查。
乳房放射治疗：
- 接受保乳治疗（包括乳房肿瘤切除术或部分乳房切除术）的参与者需要进行全乳放疗。 参与者必须至少在 14 天前（但不超过 84 天前）完成放射治疗才能进行研究注册。
- 原发肿瘤 > 5 cm 或累及 ≥ 4 个淋巴结且需要进行乳房切除术的参与者还必须根据主治医师的判断在术前或术后进行放疗。 对于原发肿瘤 ≤ 5 cm 或受累淋巴结 < 4 个的参与者，乳房切除术后放疗的提供由主治医师决定。 注册必须在最后一次局部治疗完成后的 84 天内进行。
- 对于手术前需要的放射，参与者必须在手术后 84 天内注册。 此外，这种情况下的参与者不需要进行额外的乳房切除术后放射治疗。
- 对于那些不需要放疗的参与者，注册必须在手术后 84 天内完成。
- 没有 IV 期（转移性）疾病，但是在没有症状或体格检查结果提示远处疾病的情况下，不需要进行特定的分期研究。
- 研究注册前 30 天内未使用任何研究药物进行治疗。
- 无慢性乙型肝炎或未经治疗的丙型肝炎病史。
必须在研究注册前 14 天内获得足够的实验室值。
- 血红蛋白 (Hgb) >/= 9.0 克/分升
- 血小板 >/= 100 K/mm^3
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >/= 1.5 K/mm^3
使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 >/= 50 cc/min：
- 男性：（140 岁）x 实际体重（kg）/72 x 血清肌酐（mg/dL）
- 女性：男性肌酐清除率估计值 X 0.85
- 胆红素 </= 1.5 x ULN（患有吉尔伯特病的参与者除外，他们的总胆红素必须 </= 3.0 mg/dL）
- 天冬氨酸转氨酶（AST、SGOT）</= 2.5 x ULN
- 丙氨酸转氨酶（ALT、SGPT）</= 2.5 x ULN
- 在研究注册前 30 天内获得的左心室射血分数在正常范围内。
注意：研究注册后 12 个月内患有不稳定型心绞痛或心肌梗塞的参与者被排除在外。
- 经主治医师判断无临床意义的感染。
- 必须同意允许提交足够的存档肿瘤组织样本，这些样本来自确定性手术，用于肿瘤的基因组评估。
- 必须同意收集全血样本进行基因组分析
- 主治医师认为没有临床上显着的心律失常或基线心电图异常。
排除标准：
- 没有 IV 期（转移性）疾病，但是在没有症状或体格检查结果提示远处疾病的情况下，不需要进行特定的分期研究。
- 研究注册前 30 天内未使用任何研究药物进行治疗。
- 无慢性乙型肝炎或未经治疗的丙型肝炎病史。
- 经主治医师判断无临床意义的感染。
- 无活动性第二恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌或膀胱切除术中发现的偶然前列腺癌除外）：活动性第二恶性肿瘤定义为当前需要癌症治疗或研究期间复发的可能性很高（> 30%）。 既往对侧乳腺癌是允许的，除非它符合上述“活动”标准。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：阶乘赋值
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A 组（基因组定向单一疗法）
随机分配到实验组 A 的参与者将接受 FDA 批准的标准剂量药物，持续四个周期（总持续时间为 12-16 周，具体取决于周期长度）。
临床和实验室监测和剂量减少将遵循 FDA 包装说明书指南。
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随机分配到实验组 A 的参与者将接受 FDA 批准的标准剂量药物，持续四个周期（总持续时间为 12-16 周，具体取决于周期长度）。
CGTB 将根据 DNA 测序确定的生物标志物/途径分别为每位参与者分配治疗：
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其他：控制臂 B（观察/标准治疗）
目前还没有标准疗法在该患者群体中证明有效，因此仅观察将被视为标准治疗。
但是，如果主治医师认为合适，则允许进行额外的治疗。
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目前还没有标准疗法在该患者群体中证明有效，因此仅观察将被视为标准治疗。
但是，如果主治医师认为合适，则允许进行额外的治疗。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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两年无病生存 (DFS) 的参与者百分比
大体时间：从 C1D1 到死亡或最长 24 个月。
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经基因组定向治疗或术前化疗后标准护理治疗的确诊三阴性乳腺癌 (TNBC) 参与者的两年无病生存 (DFS)。 A 组和 B 组的生存概率估计为 2 年无病生存。 DFS 定义为从随机化到 DFS 事件发生的时间长度，定义为局部失败（侵入性）、区域性失败、远处失败、对侧乳腺癌（侵入性或非侵入性）或任何原因导致的死亡。 |
从 C1D1 到死亡或最长 24 个月。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总无病生存率之间的比较
大体时间：从 C1D1 直至死亡或最长 58 个月
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将 A 组和 B 组参与者的总体 DFS 与接受基因组定向治疗或术前化疗后标准护理治疗的确诊三阴性乳腺癌 (TNBC) 进行比较。 DFS 定义为从随机化到 DFS 事件发生的时间长度，定义为局部失败（侵入性）、区域性失败、远处失败、对侧乳腺癌（侵入性或非侵入性）或任何原因导致的死亡。 |
从 C1D1 直至死亡或最长 58 个月
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一年无病生存率比较
大体时间：从 C1D1 直至死亡或最长 12 个月
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将 A 组和 B 组参与者的一年 DFS 与接受基因组定向治疗或术前化疗后标准护理治疗的确诊三阴性乳腺癌 (TNBC) 进行比较。 A 组和 B 组的生存概率估计为 1 年无病生存。 无病生存期定义为从随机分组到发生 DFS 事件的时间长度，定义为局部失败（侵入性）、区域性失败、远处失败、对侧乳腺癌（侵入性或非侵入性）或任何原因导致的死亡。 |
从 C1D1 直至死亡或最长 12 个月
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五年总体生存率 (OS)
大体时间：从 C1D1 直至死亡或最长 60 个月
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参与者的 5 年总生存期 (OS) 是通过接受基因组定向治疗或术前化疗后标准护理治疗的确诊三阴性乳腺癌 (TNBC) 来确定的。 这里报告了比较 A 组和 B 组的 5 年生存概率。 总生存期定义为从开始治疗到因任何原因死亡的时间。 活着的受试者在其最后访问日期进行审查。 |
从 C1D1 直至死亡或最长 60 个月
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发生不良事件的患者数量作为安全性和耐受性的衡量标准
大体时间：从 C1D1 直至死亡或最长 60 个月
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实验组 A（基因组定向单一疗法）和对照组 B（标准疗法）的安全性和耐受性已使用 CTCAE v4.0 进行了评估。
在该结果测量中报告了发生任何不良事件或 3 级以上事件的受试者数量。
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从 C1D1 直至死亡或最长 60 个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Bryan Schneider, M.D.、Hoosier Cancer Research Network
出版物和有用的链接
一般刊物
- Schneider BP, Jiang G, Ballinger TJ, Shen F, Chitambar C, Nanda R, Falkson C, Lynce FC, Gallagher C, Isaacs C, Blaya M, Paplomata E, Walling R, Daily K, Mahtani R, Thompson MA, Graham R, Cooper ME, Pavlick DC, Albacker LA, Gregg J, Solzak JP, Chen YH, Bales CL, Cantor E, Hancock BA, Kassem N, Helft P, O'Neil B, Storniolo AMV, Badve S, Miller KD, Radovich M. BRE12-158: A Postneoadjuvant, Randomized Phase II Trial of Personalized Therapy Versus Treatment of Physician's Choice for Patients With Residual Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 1;40(4):345-355. doi: 10.1200/JCO.21.01657. Epub 2021 Dec 15.
- Radovich M, Jiang G, Hancock BA, Chitambar C, Nanda R, Falkson C, Lynce FC, Gallagher C, Isaacs C, Blaya M, Paplomata E, Walling R, Daily K, Mahtani R, Thompson MA, Graham R, Cooper ME, Pavlick DC, Albacker LA, Gregg J, Solzak JP, Chen YH, Bales CL, Cantor E, Shen F, Storniolo AMV, Badve S, Ballinger TJ, Chang CL, Zhong Y, Savran C, Miller KD, Schneider BP. Association of Circulating Tumor DNA and Circulating Tumor Cells After Neoadjuvant Chemotherapy With Disease Recurrence in Patients With Triple-Negative Breast Cancer: Preplanned Secondary Analysis of the BRE12-158 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Sep 1;6(9):1410-1415. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.2295.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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