含或不含 WEE1 抑制剂 MK-1775 的盐酸吉西他滨治疗复发性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者
一项比较吉西他滨单药治疗与吉西他滨联合 AZD 1775 (MK 1775) 治疗复发性铂类耐药上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的随机安慰剂对照 II 期试验
研究概览
地位
条件
详细说明
主要目标：
I. 评估接受吉西他滨（盐酸吉西他滨）联合 AZD 1775（MK-1775 [WEE1 抑制剂 MK-1775]）的复发性铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌受试者的无进展生存期（PFS）接受吉西他滨联合安慰剂治疗的受试者。
次要目标：
I. 通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 评估接受吉西他滨联合 AZD 1775 (MK-1775) 的患者与接受吉西他滨联合安慰剂的患者相比的客观反应。
二。 与接受吉西他滨联合安慰剂治疗的患者相比，评估接受吉西他滨联合 AZD 1775 (MK-1775) 治疗的患者的妇科癌症组间 (GCIG) 癌症抗原 (CA)125 反应率。
三、 与接受吉西他滨联合安慰剂治疗的患者相比，评估接受吉西他滨联合 AZD 1775 (MK-1775) 患者的总生存期（最长 1 年 [yr] 随访）。
四、 评估吉西他滨联合 AZD 1775 (MK-1775) 治疗复发性铂类耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的安全性和耐受性。
V. 评估肿瘤蛋白 p53 (TP53) 突变（突变的存在和突变类型）作为对 AZD 1775 (MK-1775) 和吉西他滨获益（定义为反应或无进展生存 [PFS] 延长）的潜在预测因素治疗。
六。 通过免疫组织化学评估 p53 蛋白表达作为对 AZD 1775 (MK-1775) 和吉西他滨治疗获益（定义为反应或 PFS 延长）的潜在预测因素。
三级目标：
I. 使用患者报告结果 (PRO) - 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 评估患者报告的结果。
二。 评估肿瘤标本中 TP53 突变与通过标记扩增子深度测序 (Tam-Seq) 在循环肿瘤 DNA 中确定的 TP53 突变的一致性。
三、 将 Tam-Seq 的循环 DNA TP53 突变水平与反应相关联。
四、验证磷酸化细胞周期蛋白依赖性周期 2 (pCDC2) 和 γ-H2A 组蛋白家族成员 X (H2AX) 在皮肤和肿瘤组织中作为治疗的药效学标志物。
V. 将 pCDC2 和 gamma-H2AX 的变化与生存结果和反应率相关联。
大纲：患者被随机分配到 2 个治疗组中的 1 个。
ARM I：患者在第 1、2、8、9、15 和 16 天口服 (PO) WEE1 抑制剂 MK-1775，并在第 1、8 和 15 天静脉注射 (IV) 盐酸吉西他滨超过 30 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
ARM II：患者在第 1、2、8、9、15 和 16 天接受安慰剂 PO，并与 Arm I 中的患者一样接受盐酸吉西他滨。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次疗程。
完成研究治疗后，患者每 6-8 周接受一次随访（在 30-37 天安全访视后），最长持续 1 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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British Columbia
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Kelowna、British Columbia、加拿大、V1Y 5L3
- BCCA-Cancer Centre for the Southern Interior
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Vancouver、British Columbia、加拿大、V5Z 4E6
- BCCA-Vancouver Cancer Centre
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Ontario
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London、Ontario、加拿大、N6A 4L6
- London Regional Cancer Program
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Ottawa、Ontario、加拿大、K1H 8L6
- Ottawa Hospital and Cancer Center-General Campus
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
- University Health Network-Princess Margaret Hospital
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
- University Health Network Princess Margaret Cancer Center P2C
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Quebec
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Montreal、Quebec、加拿大、H2X 3E4
- CHUM - Centre Hospitalier de l'Universite de Montreal
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Singapore、新加坡、119074
- National University Hospital Singapore
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California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
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South Pasadena、California、美国、91030
- City of Hope South Pasadena
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
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Decatur、Illinois、美国、62526
- Decatur Memorial Hospital
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Indiana University/Melvin and Bren Simon Cancer Center
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic in Rochester
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19111
- Fox Chase Cancer Center
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- UPMC Hillman Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者必须经组织学或细胞学证实为上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌；上皮性卵巢癌的所有组织学亚型都符合条件，但只有高级别浆液性卵巢癌患者才会被考虑用于统计分析；探索性队列中将允许非高级浆液性癌症
- 根据妇科癌症组间委员会 (GCIC) 标准，患者必须是铂耐药的（无铂间隔时间 < 6 个月）或铂难治性疾病；疾病进展必须是放射学或临床的；铂类方案后 CA125 的生物标志物进展不足以证明疾病进展；患者必须对该方案有放射学进展
- 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）通过计算机断层扫描 (CT) 准确测量 > 10 毫米通过临床检查进行扫描、磁共振成像 (MRI) 或测径器
- 先前治疗线的数量没有限制
- 患者必须在接受研究治疗前至少 4 周完成任何既往化疗、放疗或大手术；与治疗相关的持续毒性必须 =< 1 级，并且还可以包括患有 2 级脱发或周围神经病变的患者；如果在开始研究治疗后的一周内完成，只要姑息性放疗的继发毒性限于 1 级，则允许对 < 10% 的骨髓进行姑息性放疗；之前接受过放射治疗的病灶将被排除在目标病灶之外；只要有放射学进展的证据，以前照射过的病灶可以被认为是靶向病灶
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
- 预期寿命大于3个月
- 白细胞 >= 3,000/mcL
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcL
血红蛋白 >= 90 克/升
- 根据中心的建议，在筛查、治疗或随访期间的任何时间都允许输血
- 凝血酶原时间 (PT)、部分凝血活酶时间 (PTT) 和国际标准化比值 (INR) =< 1.5 正常上限 (ULN)
- 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限；除非由于吉尔伯特综合症
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构正常上限（5 x 如果肝转移）
- 肌酐 =< 1.5 × 机构正常上限或肌酐清除率 >= 40 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于 1.5 x 机构正常限值的患者
患者必须能够耐受口服药物并且没有活动性肠梗阻的证据
- 注意：患者可能有既往肠梗阻病史，前提是患者在入组时没有肠梗阻症状，并且预计在参与研究期间肠梗阻不会复发
- 患者必须患有适合活检的疾病，并且必须愿意接受配对活检以进行相关分析（第一次活检在治疗开始前 28 天内进行，第二次活检在治疗期间进行）
有生育能力的妇女必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
- 有生育能力的女性包括月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性；绝经后定义为闭经 >= 连续 12 个月；注意：如果闭经可能是由于之前的化疗、抗雌激素、卵巢抑制或任何其他可逆原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
排除标准：
- 先前接受吉西他滨治疗复发性疾病的患者
- 正在接受任何其他研究药物的患者
临床或放射学不稳定的脑转移患者被排除在该临床试验之外
- 注：治疗后脑转移稳定的患者，在入组本试验前至少3个月，可参加本研究；患者应该停用或使用稳定剂量的类固醇
- 与 AZD 1775 (MK-1775) 或吉西他滨具有相似化学或生物成分的化合物有关的过敏反应史
- 服用以下处方药或非处方药或其他产品（即 葡萄柚汁）不符合条件：敏感的细胞色素 P450 家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 底物、治疗指数窄的 CYP3A4 底物、CYP3A4 的中度至强效抑制剂/诱导剂；如果药物可以在第 1 天给药前两周停药并在整个研究期间停药直至最后一次研究药物给药后 2 周，则患者符合资格
- 孕妇和哺乳期妇女被排除在本研究之外
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
- 无法控制的并发疾病，包括但不限于 6 个月内的心肌梗死、充血性心力衰竭、症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、活动性心肌病、不稳定的室性心律失常、无法控制的高血压、无法控制的精神障碍、严重感染、活动性消化性溃疡病，活动性肝病或脑血管疾病，既往中风，或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Arm I（WEE1 抑制剂 MK-1775，盐酸吉西他滨）
患者在第 1、2、8、9、15 和 16 天接受 WEE1 抑制剂 MK-1775 口服给药，并在第 1、8 和 15 天接受盐酸吉西他滨静脉注射超过 30 分钟。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
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相关研究
相关研究
辅助研究
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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有源比较器：第二组（安慰剂，盐酸吉西他滨）
患者在第 1、2、8、9、15 和 16 天接受安慰剂 PO 和盐酸吉西他滨作为第 I 组患者。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次疗程。
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相关研究
相关研究
辅助研究
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存
大体时间：从治疗开始到疾病进展或死亡之日（以先发生者为准），随访时间长达 1 年
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旨在评估接受吉西他滨联合 AZD1775 治疗的复发性铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌受试者与接受吉西他滨联合安慰剂治疗的受试者相比的无进展生存期 (PFS)。
使用实体瘤疗效评估标准 (RECIST v1.1) 指南将进展定义为目标病灶直径总和至少增加 20% 或出现一个或多个新病灶。
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从治疗开始到疾病进展或死亡之日（以先发生者为准），随访时间长达 1 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观反应
大体时间：从治疗开始，每 6-8 周进行一次，直到疾病进展或死亡（以先发生者为准），最多随访 1 年
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旨在根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST v1.1) 评估接受吉西他滨联合 AZD1775 治疗的患者与接受吉西他滨联合安慰剂治疗的患者相比的客观缓解。
用于评价靶病灶的RECIST v1.1标准：完全缓解（CR），所有靶病灶消失；部分缓解（PR），目标病灶直径总和至少减少30%；疾病进展（PD），目标病变直径总和至少增加20%；疾病稳定 (SD)，既没有足够的收缩来满足 PR 的条件，也没有足够的增加来满足 PD 的条件。
最佳总体反应是从治疗开始直至疾病进展/复发记录的最佳反应。
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从治疗开始，每 6-8 周进行一次，直到疾病进展或死亡（以先发生者为准），最多随访 1 年
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根据 CA125 标准进行响应
大体时间：从治疗开始，每 4 周进行一次，直到疾病进展或死亡（以先发生者为准），最多随访 1 年
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旨在评估接受吉西他滨联合 AZD1775 治疗的患者与接受吉西他滨联合安慰剂治疗的患者相比的 GCIG CA125 缓解率。
如果治疗前样品中的 CA-125 水平至少降低 50%，则已发生根据 CA-125 的反应。
响应必须得到确认并维持至少 28 天。
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从治疗开始，每 4 周进行一次，直到疾病进展或死亡（以先发生者为准），最多随访 1 年
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总体生存率
大体时间：从研究治疗开始，每 12 周进行一次，直至死亡，随访时间长达 22 个月
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评估接受吉西他滨联合 AZD1775 治疗的患者与接受吉西他滨联合安慰剂治疗的患者的总体生存率。
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从研究治疗开始，每 12 周进行一次，直至死亡，随访时间长达 22 个月
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发生与研究治疗相关的 3 级或 4 级不良事件的参与者人数
大体时间：从治疗开始直至 AE 消退、稳定或改善至 2 级以下，随访时间最长为 1 年
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评估吉西他滨联合 AZD1775 在复发性铂类耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的安全性和耐受性。
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从治疗开始直至 AE 消退、稳定或改善至 2 级以下，随访时间最长为 1 年
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TP53突变
大体时间：基线
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评估 TP53 突变（突变的存在和突变类型）作为 AZD1775 和吉西他滨治疗获益（定义为缓解或 PFS 延长）的潜在预测因素。
使用桑格测序评估 TP53 状态。
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基线
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p53 蛋白表达
大体时间：基线
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通过免疫组织化学评估 p53 蛋白表达作为 AZD1775 和吉西他滨治疗获益（定义为反应或 PFS 延长）的潜在预测因素。 评估高级别浆液性卵巢癌患者和具有 TP53 突变的高级别浆液性卵巢癌患者的 p53 表达。 |
基线
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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患者报告的结果
大体时间：前 3 个月
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将使用患者报告结果-不良事件通用术语标准 (PRO-CTCAE) 进行评估。 每个有症状的 AE 根据以下属性中的 1 至 3 个进行评估：频率 (F)、严重性 (S) 和/或对平常或日常活动的干扰 (I)，以及“过去 7 天”的回忆期。 PRO-CTCAE 响应评分从 0 到 4，其中 3 和 4 分对应于高频率、严重性和/或干扰。 结果显示，每组中有超过 30% 的患者出现症状 AE 且得分较高 (3-4) 的患者数量 |
前 3 个月
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循环肿瘤脱氧核糖核酸中的 TP53 突变
大体时间：基线
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将通过 TAm-Seq 评估循环肿瘤脱氧核糖核酸中的 TP53 突变。
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基线
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TAm-Seq 循环脱氧核糖核酸 TP53 突变水平的变化
大体时间：基线长达 1 年
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循环脱氧核糖核酸 TP53 突变的水平将与反应相关。 *此结果测量没有结果 |
基线长达 1 年
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皮肤和肿瘤组织中 pCDC2 的变化
大体时间：基线和第 2 天或第 9 天（课程 1）
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验证 pCDC2 作为治疗的药效学标志物。 *此结果测量没有结果 |
基线和第 2 天或第 9 天（课程 1）
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皮肤和肿瘤组织中 gH2AX 的变化
大体时间：基线和第 2 天或第 9 天（课程 1）
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验证 gH2AX 作为治疗的药效学标志物。 *此结果测量没有结果 |
基线和第 2 天或第 9 天（课程 1）
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PCDC2 的变化
大体时间：基线和第 2 天或第 9 天（课程 1）
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pCDC2 的变化将与生存结果和缓解率相关。 *此结果测量没有结果 |
基线和第 2 天或第 9 天（课程 1）
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PH2AX 的变化
大体时间：基线和第 2 天或第 9 天（课程 1）
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pH2AX 的变化与生存结果和缓解率相关。 *此结果测量没有结果 |
基线和第 2 天或第 9 天（课程 1）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Amit M Oza、University Health Network-Princess Margaret Hospital
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2014-00620 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- UM1CA186644 (美国 NIH 拨款/合同)
- U10CA180821 (美国 NIH 拨款/合同)
- N01CM00071 (美国 NIH 拨款/合同)
- N01CM00038 (美国 NIH 拨款/合同)
- N01CM00032 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186705 (美国 NIH 拨款/合同)
- PHL-093
- NCI 9568
- 9568 (其他标识符：CTEP)
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