Cloridrato de gemcitabina com ou sem inibidor WEE1 MK-1775 no tratamento de pacientes com câncer recorrente de ovário, peritoneal primário ou de trompas de falópio

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma epitelial ovariano, peritoneal primário e de trompas de falópio confirmados histologicamente ou citologicamente; todos os subtipos histológicos de câncer de ovário epitelial são elegíveis, mas apenas pacientes com câncer de ovário seroso de alto grau serão considerados para a análise estatística; cânceres serosos de grau não alto serão permitidos em uma coorte exploratória
• Os pacientes devem ser resistentes à platina (intervalo livre de platina < 6 meses) ou ter doença refratária à platina de acordo com os critérios do Comitê Intergrupo de Câncer Ginecológico (GCIC); a progressão da doença deve ser radiológica ou clínica; a progressão do biomarcador com CA125 após um regime à base de platina não seria evidência suficiente de progressão da doença; os pacientes devem ter tido progressão radiológica para esse regime
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como > 10 mm com tomografia computadorizada (TC) varredura, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Não há limitação no número de linhas anteriores de terapia
• Os pacientes devem ter concluído qualquer quimioterapia, radioterapia ou cirurgia de grande porte anterior pelo menos 4 semanas antes de receber o tratamento do estudo; toxicidades contínuas relacionadas ao tratamento devem ser =< grau 1 e pacientes com alopecia grau 2 ou neuropatia periférica também podem ser incluídos; radiação paliativa para < 10% da medula óssea é permitida se concluída dentro de uma semana após o início do tratamento do estudo, desde que as toxicidades secundárias à radioterapia paliativa sejam limitadas ao grau 1; as lesões que receberam tratamento de radiação imediatamente antes serão excluídas como lesões-alvo; lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como lesões-alvo, desde que haja comprovação de progressão radiológica
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL

• Hemoglobina >= 90 g/L

  • As transfusões de sangue são permitidas a qualquer momento durante o período de triagem, tratamento ou acompanhamento, de acordo com as recomendações do centro
• Tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial (PTT) e razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade institucional; a menos que devido à síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional do normal (5 x se houver metástases hepáticas)
• Creatinina =< 1,5 × limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina >= 40 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima de 1,5 x limite institucional do normal

• Os pacientes devem ser capazes de tolerar a medicação oral e não apresentar evidência de obstrução intestinal ativa

  • Nota: os pacientes podem ter um histórico de obstrução intestinal anterior, desde que não apresentem sintomas de obstrução intestinal no momento da inscrição e não se preveja que a obstrução intestinal volte a ocorrer durante a participação no estudo
• Os pacientes devem ter doença passível de biópsia e devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia pareada para análises correlativas (a primeira biópsia dentro de 28 dias antes do início do tratamento e a segunda biópsia durante o tratamento)

• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrar no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

  • Mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa; a pós-menopausa é definida como amenorreia >= 12 meses consecutivos; Nota: as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outro motivo reversível
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam gemcitabina anteriormente para o tratamento da doença recorrente
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental

• Pacientes com metástases cerebrais clinicamente ou radiologicamente instáveis ​​são excluídos deste ensaio clínico

  • Observação: pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​após o tratamento, por pelo menos 3 meses antes de se inscreverem neste estudo, podem participar do estudo; os pacientes devem estar desligados ou em uma dose estável de esteróides
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AZD 1775 (MK-1775) ou gencitabina
• Pacientes que tomam os seguintes medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos (ou seja, sumo de toranja) são inelegíveis: citocromo P450 sensível família 3, subfamília A, substratos polipeptídicos 4 (CYP3A4), substratos CYP3A4 com um índice terapêutico estreito, inibidores/indutores moderados a potentes do CYP3A4; os pacientes seriam elegíveis se os medicamentos pudessem ser descontinuados duas semanas antes do dia 1 da dosagem e retidos durante o estudo até 2 semanas após a última dose do medicamento do estudo
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infarto do miocárdio dentro de 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, cardiomiopatia ativa, arritmia ventricular instável, hipertensão não controlada, distúrbios psicóticos não controlados, infecções graves, úlcera péptica ativa , doença hepática ativa ou doença cerebrovascular com acidente vascular cerebral anterior, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo