Gemcitabinhydrochlorid mit oder ohne WEE1-Inhibitor MK-1775 bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes epitheliales Ovarial-, primäres Peritoneal- und Eileiterkarzinom haben; alle histologischen Subtypen des epithelialen Eierstockkrebses sind geeignet, aber nur Patientinnen mit hochgradigem serösem Eierstockkrebs werden für die statistische Analyse berücksichtigt; Nicht-hochgradige seröse Krebsarten werden in einer explorativen Kohorte zugelassen
• Die Patienten müssen platinresistent sein (platinfreies Intervall < 6 Monate) oder eine platinrefraktäre Erkrankung gemäß den Kriterien des Gynecologic Cancer Intergroup Committee (GCIC) haben; Krankheitsprogression muss radiologisch oder klinisch sein; eine Biomarker-Progression mit CA125 nach einer platinbasierten Behandlung wäre kein ausreichender Beweis für eine Krankheitsprogression; die Patienten müssen eine radiologische Progression zu diesem Regime gehabt haben
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als > 10 mm mit Computertomographie (CT) genau gemessen werden kann. Scan, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Messschieber durch klinische Untersuchung
• Es gibt keine Beschränkung in der Anzahl der vorherigen Therapielinien
• Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen vor Erhalt der Studienbehandlung eine vorangegangene Chemotherapie, Strahlentherapie oder größere Operation abgeschlossen haben; anhaltende behandlungsbedingte Toxizitäten müssen < Grad 1 sein und Patienten mit Alopezie Grad 2 oder peripherer Neuropathie können ebenfalls eingeschlossen werden; palliative Bestrahlung von < 10 % des Knochenmarks ist zulässig, wenn sie innerhalb einer Woche nach Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wird, solange die Toxizitäten infolge der palliativen Strahlentherapie auf Grad 1 begrenzt sind; die unmittelbar zuvor bestrahlten Läsionen werden als Zielläsionen ausgeschlossen; zuvor bestrahlte Läsionen können als gezielte Läsionen angesehen werden, solange es einen Nachweis für eine radiologische Progression gibt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl

• Hämoglobin >= 90 g/l

  • Bluttransfusionen sind gemäß den Empfehlungen des Zentrums jederzeit während des Screenings, der Behandlung oder der Nachsorge erlaubt
• Prothrombinzeit (PT), partielle Thromboplastinzeit (PTT) und international normalisierte Ratio (INR) =< 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts; es sei denn aufgrund des Gilbert-Syndroms
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (5 x bei Lebermetastasen)
• Kreatinin = < 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem 1,5-fachen des institutionellen Grenzwerts des Normalwertes

• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu vertragen und dürfen keinen Hinweis auf einen aktiven Darmverschluss haben

  • Hinweis: Patienten können eine Vorgeschichte mit Darmverschluss haben, vorausgesetzt, der Patient hat zum Zeitpunkt der Aufnahme keine Symptome eines Darmverschlusses und es ist nicht zu erwarten, dass der Darmverschluss während der Teilnahme an der Studie erneut auftritt
• Die Patienten müssen eine für eine Biopsie zugängliche Krankheit haben und bereit sein, sich einer gepaarten Biopsie für korrelative Analysen zu unterziehen (die erste Biopsie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung und die zweite Biopsie während der Behandlung).

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

  • Frauen im gebärfähigen Alter umfassen Frauen, die Menarche erlitten haben und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder nicht postmenopausal sind; Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate; Hinweis: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor Gemcitabin zur Behandlung von wiederkehrenden Erkrankungen erhalten haben
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten

• Patienten mit klinisch oder radiologisch instabilen Hirnmetastasen sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen

  • Hinweis: Patienten mit stabilen Hirnmetastasen nach der Behandlung für mindestens 3 Monate vor der Aufnahme in diese Studie konnten an der Studie teilnehmen; Patienten sollten keine oder eine stabile Steroiddosis erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD 1775 (MK-1775) oder Gemcitabin zurückzuführen sind
• Patienten, die die folgenden verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamente oder andere Produkte einnehmen (z. Grapefruitsaft) sind nicht geeignet: empfindliche Substrate von Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4), CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite, mäßige bis starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4; Patienten wären geeignet, wenn die Medikation zwei Wochen vor Tag 1 der Dosierung abgesetzt und während der gesamten Studie bis 2 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation ausgesetzt werden kann
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, kongestive Herzinsuffizienz, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, aktive Kardiomyopathie, instabile ventrikuläre Arrhythmie, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierte psychotische Störungen, schwere Infektionen, aktive Magengeschwüre , aktive Lebererkrankung oder zerebrovaskuläre Erkrankung mit vorangegangenem Schlaganfall oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden