Gemcitabinehydrochloride met of zonder WEE1-remmer MK-1775 bij de behandeling van patiënten met recidiverende eierstokkanker, primaire peritoneale kanker of eileiderkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd epitheliaal ovarium-, primair peritoneaal- en eileidercarcinoom hebben; alle histologische subtypes van epitheliale eierstokkanker komen in aanmerking, maar alleen patiënten met hooggradige sereuze eierstokkanker komen in aanmerking voor de statistische analyse; niet-hooggradige sereuze kankers zullen worden toegelaten in een verkennend cohort
• Patiënten moeten platina-resistent zijn (platina-vrij interval < 6 maanden) of een platina-refractaire ziekte hebben volgens de criteria van de Gynaecologische Kanker Intergroepscommissie (GCIC); ziekteprogressie moet radiologisch of klinisch zijn; biomarkerprogressie met CA125 na een op platina gebaseerd regime zou niet voldoende bewijs zijn voor ziekteprogressie; de patiënten moeten radiologische progressie naar dat regime hebben gehad
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als > 10 mm met computertomografie (CT) scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Er is geen beperking in het aantal eerdere therapielijnen
• Patiënten moeten eerdere chemotherapie, radiotherapie of een grote operatie hebben ondergaan, ten minste 4 weken voordat ze de onderzoeksbehandeling krijgen; aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan de behandeling moet =< graad 1 zijn en patiënten met graad 2 alopecia of perifere neuropathie kunnen ook worden opgenomen; palliatieve bestraling tot < 10% van het beenmerg is toegestaan ​​indien voltooid binnen een week na aanvang van de studiebehandeling, zolang de toxiciteit secundair aan palliatieve radiotherapie beperkt blijft tot graad 1; de laesies die direct daarvoor zijn bestraald, worden uitgesloten als doellaesies; eerder bestraalde laesies kunnen worden beschouwd als gerichte laesies, zolang er bewijs is van radiologische progressie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL

• Hemoglobine >= 90 g/L

  • Bloedtransfusies zijn op elk moment tijdens de screening, behandeling of follow-up toegestaan, volgens de aanbevelingen van het centrum
• Protrombinetijd (PT), partiële tromboplastinetijd (PTT) en internationaal genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal; tenzij vanwege het syndroom van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal (5 x bij levermetastasen)
• Creatinine =< 1,5 × institutionele bovengrens van normaal OF creatinineklaring >= 40 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden boven 1,5 x de institutionele limiet van normaal

• Patiënten moeten orale medicatie kunnen verdragen en mogen geen tekenen van actieve darmobstructie hebben

  • Opmerking: patiënten kunnen een voorgeschiedenis van darmobstructie hebben, op voorwaarde dat de patiënt geen symptomen van darmobstructie heeft op het moment van inschrijving en dat de darmobstructie naar verwachting niet opnieuw zal optreden tijdens deelname aan het onderzoek
• Patiënten moeten een ziekte hebben die vatbaar is voor biopsie en moeten bereid zijn een gepaarde biopsie te ondergaan voor correlatieve analyses (de eerste biopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling en de tweede biopsie tijdens de behandeling).

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn onder meer vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn; postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe >= 12 opeenvolgende maanden; Opmerking: vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe hebben, worden nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, onderdrukking van de eierstokken of enige andere omkeerbare reden
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder gemcitabine kregen voor de behandeling van recidiverende ziekte
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen

• Patiënten met klinisch of radiologisch onstabiele hersenmetastasen zijn uitgesloten van deze klinische studie

  • Opmerking: patiënten met stabiele hersenmetastasen na behandeling, gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan deelname aan deze studie, kunnen deelnemen aan de studie; patiënten moeten uitgeschakeld zijn of een stabiele dosis steroïden gebruiken
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AZD 1775 (MK-1775) of gemcitabine
• Patiënten die de volgende voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen of andere producten gebruiken (d.w.z. grapefruitsap) komen niet in aanmerking: gevoelige cytochroom P450 familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)-substraten, CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index, matige tot krachtige remmers/inductoren van CYP3A4; patiënten komen in aanmerking als de medicatie twee weken vóór dag 1 van de dosering kan worden stopgezet en gedurende de hele studie kan worden stopgezet tot 2 weken na de laatste dosis van de studiemedicatie
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, myocardinfarct binnen 6 maanden, congestief hartfalen, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, actieve cardiomyopathie, onstabiele ventriculaire aritmie, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde psychotische stoornissen, ernstige infecties, actieve maagzweer , actieve leverziekte of cerebrovasculaire ziekte met eerdere beroerte, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken