Gemcitabinhydrochlorid med eller uden WEE1-hæmmer MK-1775 til behandling af patienter med recidiverende kræft i æggestokkene, primær peritoneal eller æggeleder

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet epiteliale ovarie-, primære peritoneale og æggelederkarcinomer; alle histologiske undertyper af epitelial ovariecancer er kvalificerede, men kun patienter med højgradig serøs ovariecancer vil blive taget i betragtning til den statistiske analyse; ikke-højgradige serøse kræftformer vil blive tilladt i en eksplorativ kohorte
• Patienter skal være platin-resistente (platinfrit interval < 6 måneder) eller have platin-refraktær sygdom i henhold til Gynecologic Cancer Intergroup Committee (GCIC) kriterier; sygdomsprogression skal være radiologisk eller klinisk; biomarkørprogression med CA125 efter et platinbaseret regime ville ikke være tilstrækkeligt bevis på sygdomsprogression; patienterne skal have haft radiologisk progression til det regime
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som > 10 mm med computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse
• Der er ingen begrænsning i antallet af tidligere behandlingslinjer
• Patienter skal have gennemført enhver tidligere kemoterapi, strålebehandling eller større operation mindst 4 uger før de modtager undersøgelsesbehandling; igangværende toksicitet relateret til behandling skal være =< grad 1, og patienter med grad 2 alopeci eller perifer neuropati kan også inkluderes; palliativ stråling til < 10 % af knoglemarven er tilladt, hvis den afsluttes inden for en uge efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, så længe toksiciteten sekundært til palliativ strålebehandling er begrænset til grad 1; de læsioner, der har modtaget strålebehandling umiddelbart før, vil blive udelukket som mållæsioner; tidligere bestrålede læsioner kan betragtes som målrettede læsioner, så længe der er bevis for radiologisk progression
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL

• Hæmoglobin >= 90 g/L

  • Blodtransfusioner er tilladt på ethvert tidspunkt i screenings-, behandlings- eller opfølgningsperioden i henhold til centrets anbefalinger
• Protrombintid (PT), partiel tromboplastintid (PTT) og international normaliseret ratio (INR) =< 1,5 øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse; medmindre det skyldes Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse (5 x ved levermetastaser)
• Kreatinin =< 1,5 × institutionel øvre grænse for normal normal ELLER kreatininclearance >= 40 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over 1,5 x institutionel normalgrænse

• Patienter skal kunne tåle oral medicin og ikke have tegn på aktiv tarmobstruktion

  • Bemærk: Patienter kan have en historie med tidligere tarmobstruktion, forudsat at patienten ikke har symptomer på tarmobstruktion på tidspunktet for tilmelding, og tarmobstruktionen ikke forventes at gentage sig under deltagelse i undersøgelsen
• Patienter skal have en sygdom, der er modtagelig for biopsi og skal være villige til at gennemgå en parret biopsi til korrelative analyser (den første biopsi inden for 28 dage før behandlingsstart og den anden biopsi under behandling)

• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge

  • Kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale; postmenopause er defineret som amenoré >= 12 på hinanden følgende måneder; Bemærk: Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, anti-østrogener, ovarieundertrykkelse eller enhver anden reversibel årsag
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har fået gemcitabin til behandling af tilbagevendende sygdom
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler

• Patienter med klinisk eller radiologisk ustabile hjernemetastaser er udelukket fra dette kliniske forsøg

  • Bemærk: Patienter med stabile hjernemetastaser efter behandling, i mindst 3 måneder før tilmelding til dette forsøg, kunne deltage i undersøgelsen; patienter bør være fri eller på en stabil dosis af steroider
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD 1775 (MK-1775) eller gemcitabin
• Patienter, der tager følgende receptpligtige eller ikke-receptpligtige lægemidler eller andre produkter (dvs. grapefrugtjuice) er ikke berettigede: følsomt cytochrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) substrater, CYP3A4 substrater med et snævert terapeutisk indeks, moderate til potente inhibitorer/inducere af CYP3A4; patienter ville være berettigede, hvis medicinen kan seponeres to uger før dag 1 af dosering og tilbageholdes under hele undersøgelsen indtil 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt inden for 6 måneder, kongestivt hjertesvigt, symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, aktiv kardiomyopati, ustabil ventrikulær arytmi, ukontrolleret hypertension, ukontrollerede psykotiske lidelser, alvorlige infektioner, aktiv peptisk sygdom , aktiv leversygdom eller cerebrovaskulær sygdom med tidligere slagtilfælde, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav