Гемцитабина гидрохлорид с ингибитором WEE1 MK-1775 или без него при лечении пациентов с рецидивирующим раком яичников, первичным раком брюшины или фаллопиевых труб

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный эпителиальный рак яичников, первичный рак брюшины и маточной трубы; все гистологические подтипы эпителиального рака яичников подходят, но для статистического анализа будут рассматриваться только пациенты с серозным раком яичников высокой степени; серозный рак низкой степени злокачественности будет разрешен в исследовательской когорте
• Пациенты должны быть резистентными к платине (интервал без платины < 6 месяцев) или иметь резистентное к платине заболевание в соответствии с критериями Межгруппового комитета по гинекологическому раку (GCIC); прогрессирование заболевания должно быть рентгенологическим или клиническим; прогрессирование биомаркера с CA125 после схемы на основе платины не будет достаточным доказательством прогрессирования заболевания; у пациентов должно быть рентгенологическое прогрессирование до этого режима
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) > 10 мм с помощью компьютерной томографии (КТ). сканирование, магнитно-резонансная томография (МРТ) или штангенциркуль при клиническом осмотре
• Количество предшествующих линий терапии не ограничено.
• Пациенты должны пройти любую предшествующую химиотерапию, лучевую терапию или серьезное хирургическое вмешательство по крайней мере за 4 недели до начала лечения в рамках исследования; продолжающаяся токсичность, связанная с лечением, должна быть =< степени 1, также могут быть включены пациенты с алопецией степени 2 или периферической нейропатией; паллиативное облучение <10% костного мозга допустимо, если оно завершено в течение одной недели после начала исследуемого лечения, при условии, что токсичность, вторичная по отношению к паллиативной лучевой терапии, ограничена степенью 1; поражения, подвергшиеся лучевой терапии непосредственно перед этим, будут исключены как целевые поражения; ранее облученные поражения можно рассматривать как целевые поражения, если есть доказательства радиологического прогрессирования
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл

• Гемоглобин >= 90 г/л

  • Переливание крови разрешено в любое время во время скрининга, лечения или периода наблюдения в соответствии с рекомендациями центра.
• Протромбиновое время (ПВ), частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 верхней границы нормы (ВГН)
• Общий билирубин = < 1,5 x установленный верхний предел нормы; разве что из-за синдрома Жильбера
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x установленный верхний предел нормы (5 x при метастазах в печень)
• Креатинин = < 1,5 × верхний предел нормы ИЛИ клиренс креатинина > = 40 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше 1,5-кратного установленного предела нормы

• Пациенты должны быть в состоянии переносить пероральные препараты и не иметь признаков активной кишечной непроходимости.

  • Примечание: пациенты могут иметь предшествующую кишечную непроходимость в анамнезе при условии, что у пациента не было симптомов кишечной непроходимости на момент включения в исследование и не ожидается повторения кишечной непроходимости во время участия в исследовании.
• Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся биопсии, и должны быть готовы пройти парную биопсию для корреляционных анализов (первая биопсия в течение 28 дней до начала лечения и вторая биопсия во время лечения).

• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  • К женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступило менархе, которым не была проведена успешная хирургическая стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или которые не находятся в постменопаузе; постменопауза определяется как аменорея >= 12 месяцев подряд; Примечание: женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, угнетением функции яичников или любой другой обратимой причиной.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие гемцитабин для лечения рецидивирующего заболевания
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты

• Пациенты с клинически или рентгенологически нестабильными метастазами в головной мозг исключены из этого клинического исследования.

  • Примечание: в исследовании могли участвовать пациенты со стабильными метастазами в головной мозг после лечения в течение как минимум 3 месяцев до включения в это исследование; пациенты должны быть выключены или на стабильной дозе стероидов
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу AZD 1775 (MK-1775) или гемцитабину.
• Пациенты, принимающие следующие рецептурные или безрецептурные препараты или другие продукты (т. грейпфрутовый сок) неприемлемы: чувствительные субстраты цитохрома P450 семейства 3, подсемейства A, субстраты полипептида 4 (CYP3A4), субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, ингибиторы/индукторы CYP3A4 от умеренных до мощных; пациенты будут иметь право на участие, если лекарства можно будет прекратить за две недели до 1-го дня дозирования и приостановить на протяжении всего исследования до 2 недель после последней дозы исследуемого лекарства.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, застойную сердечную недостаточность, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, активную кардиомиопатию, нестабильную желудочковую аритмию, неконтролируемую артериальную гипертензию, неконтролируемые психотические расстройства, серьезные инфекции, активную язвенную болезнь , активное заболевание печени или цереброваскулярное заболевание с предшествующим инсультом или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования