Gemcitabin hydrochlorid s nebo bez inhibitoru WEE1 MK-1775 při léčbě pacientů s recidivující rakovinou vaječníků, primární peritoneální rakoviny nebo rakoviny vejcovodů

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený epiteliální karcinom vaječníků, primární peritoneální karcinom a karcinom vejcovodu; vhodné jsou všechny histologické podtypy epiteliálního karcinomu vaječníků, ale pro statistickou analýzu budou zvažovány pouze pacientky se serózním karcinomem vaječníků vysokého stupně; serózní rakoviny jiného než vysokého stupně budou povoleny v explorativní kohortě
• Pacientky musí být rezistentní na platinu (interval bez platiny < 6 měsíců) nebo mít onemocnění refrakterní na platinu podle kritérií Gynecologic Cancer Intergroup Committee (GCIC); progrese onemocnění musí být radiologická nebo klinická; progrese biomarkerů s CA125 po režimu založeném na platině by nebyla dostatečným důkazem progrese onemocnění; pacienti museli mít radiologickou progresi na tento režim
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako > 10 mm pomocí počítačové tomografie (CT) skenování, zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvné měřítko klinickým vyšetřením
• Počet předchozích linií terapie není nijak omezen
• Pacienti musí absolvovat jakoukoli předchozí chemoterapii, radioterapii nebo větší chirurgický zákrok alespoň 4 týdny před podáním studijní léčby; pokračující toxicity související s léčbou musí být =< stupeň 1 a mohou být zahrnuti i pacienti s alopecií stupně 2 nebo periferní neuropatií; paliativní ozařování do < 10 % kostní dřeně je přípustné, pokud je dokončeno do jednoho týdne od zahájení studijní léčby, pokud jsou sekundární toxicity paliativní radioterapie omezeny na stupeň 1; léze, které byly bezprostředně předtím léčeny ozařováním, budou vyloučeny jako cílové léze; dříve ozářené léze lze považovat za cílené léze, pokud je prokázána radiologická progrese
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl

• Hemoglobin >= 90 g/l

  • Krevní transfuze jsou povoleny kdykoli během screeningu, léčby nebo sledování dle doporučení centra
• Protrombinový čas (PT), parciální tromboplastinový čas (PTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu; pokud není způsoben Gilbertovým syndromem
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální horní hranice normálu (5 x v případě jaterních metastáz)
• Kreatinin =< 1,5 × institucionální horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu >= 40 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad 1,5 násobek ústavní hranice normálu

• Pacienti musí být schopni tolerovat perorální léky a nesmí mít známky aktivní střevní obstrukce

  • Poznámka: pacienti mohou mít v anamnéze předchozí střevní obstrukci za předpokladu, že pacient nemá v době zařazení do studie příznaky střevní obstrukce a neočekává se, že by se střevní obstrukce během účasti ve studii opakovala
• Pacienti musí mít onemocnění podléhající biopsii a musí být ochotni podstoupit párovou biopsii pro korelační analýzy (první biopsie do 28 dnů před zahájením léčby a druhá biopsie během léčby)

• Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence); pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

  • Ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální; postmenopauza je definována jako amenorea >= 12 po sobě jdoucích měsíců; Poznámka: ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jiným reverzibilním důvodem
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve dostávali gemcitabin k léčbě rekurentního onemocnění
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky

• Pacienti s klinicky nebo radiologicky nestabilními mozkovými metastázami jsou z této klinické studie vyloučeni

  • Poznámka: studie se mohli zúčastnit pacienti se stabilními metastázami v mozku po léčbě, po dobu alespoň 3 měsíců před zařazením do této studie; pacienti by měli být mimo nebo na stabilní dávce steroidů
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AZD 1775 (MK-1775) nebo gemcitabin
• Pacienti užívající následující léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty (tj. grapefruitová šťáva) jsou nevhodné: citlivý cytochrom P450 rodina 3, podrodina A, substráty polypeptidu 4 (CYP3A4), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, středně silné až silné inhibitory/induktory CYP3A4; pacienti by byli způsobilí, pokud by léky mohly být vysazeny dva týdny před 1. dnem dávkování a vysazeny v průběhu studie až do 2 týdnů po poslední dávce studovaného léku
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, infarktu myokardu během 6 měsíců, městnavého srdečního selhání, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, aktivní kardiomyopatie, nestabilní ventrikulární arytmie, nekontrolované hypertenze, nekontrolovaných psychotických poruch, závažných infekcí, aktivního peptického vředového onemocnění , aktivní onemocnění jater nebo cerebrovaskulární onemocnění s předchozí mrtvicí nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků