Clorhidrato de gemcitabina con o sin el inhibidor de WEE1 MK-1775 en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recurrente, peritoneal primario o de las trompas de Falopio

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma epitelial de ovario, peritoneal primario y de trompa de Falopio confirmado histológica o citológicamente; todos los subtipos histológicos de cáncer de ovario epitelial son elegibles, pero solo las pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado serán consideradas para el análisis estadístico; los cánceres serosos de grado no alto se permitirán en una cohorte exploratoria
• Los pacientes deben ser resistentes al platino (intervalo sin platino < 6 meses) o tener enfermedad refractaria al platino según los criterios del Comité Intergrupal de Cáncer Ginecológico (GCIC); la progresión de la enfermedad tiene que ser radiológica o clínica; la progresión del biomarcador con CA125 después de un régimen basado en platino no sería evidencia suficiente de progresión de la enfermedad; los pacientes deben haber tenido progresión radiológica a ese régimen
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como > 10 mm con tomografía computarizada (TC) tomografía, resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores mediante examen clínico
• No hay limitación en el número de líneas previas de terapia
• Los pacientes deben haber completado cualquier quimioterapia, radioterapia o cirugía mayor previa al menos 4 semanas antes de recibir el tratamiento del estudio; las toxicidades en curso relacionadas con el tratamiento deben ser =< de grado 1 y también se pueden incluir pacientes con alopecia o neuropatía periférica de grado 2; se permite la radiación paliativa a < 10 % de la médula ósea si se completa dentro de la semana posterior al comienzo del tratamiento del estudio, siempre que las toxicidades secundarias a la radioterapia paliativa se limiten al grado 1; se excluirán como lesiones diana las lesiones que hayan recibido tratamiento con radiación inmediatamente antes; Las lesiones previamente irradiadas se pueden considerar como lesiones dirigidas, siempre que se demuestre progresión radiológica.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL

• Hemoglobina >= 90 g/L

  • Las transfusiones de sangre están permitidas en cualquier momento durante el período de selección, tratamiento o seguimiento, de acuerdo con las recomendaciones del centro.
• Tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y razón internacional normalizada (INR) = < 1,5 límite superior de la normalidad (LSN)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional; a menos que se deba al síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad (5 veces si hay metástasis hepáticas)
• Creatinina =< 1,5 × límite superior institucional de normalidad O aclaramiento de creatinina >= 40 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de 1,5 x límite institucional normal

• Los pacientes deben poder tolerar la medicación oral y no tener evidencia de obstrucción intestinal activa.

  • Nota: los pacientes pueden tener antecedentes de obstrucción intestinal previa, siempre que el paciente no presente síntomas de obstrucción intestinal en el momento de la inscripción y no se prevea que la obstrucción intestinal vuelva a aparecer durante la participación en el estudio.
• Los pacientes deben tener una enfermedad susceptible de biopsia y deben estar dispuestos a someterse a una biopsia pareada para análisis correlativos (la primera biopsia dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento y la segunda biopsia durante el tratamiento)

• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  • Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas; la posmenopausia se define como amenorrea >= 12 meses consecutivos; Nota: las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que recibieron previamente gemcitabina para el tratamiento de la enfermedad recurrente
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación

• Los pacientes con metástasis cerebrales clínica o radiológicamente inestables están excluidos de este ensayo clínico.

  • Nota: los pacientes con metástasis cerebrales estables después del tratamiento, durante al menos 3 meses antes de inscribirse en este ensayo, podrían participar en el estudio; los pacientes deben estar apagados o con una dosis estable de esteroides
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD 1775 (MK-1775) o gemcitabina
• Pacientes que toman los siguientes medicamentos con o sin receta u otros productos (es decir, jugo de toronja) no son elegibles: citocromo P450 sensible familia 3, subfamilia A, sustratos de polipéptido 4 (CYP3A4), sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, inhibidores/inductores moderados a potentes de CYP3A4; los pacientes serían elegibles si los medicamentos pueden suspenderse dos semanas antes del día 1 de la dosificación y retenerse durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, infarto de miocardio dentro de los 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, miocardiopatía activa, arritmia ventricular inestable, hipertensión no controlada, trastornos psicóticos no controlados, infecciones graves, úlcera péptica activa , enfermedad hepática activa o enfermedad cerebrovascular con accidente cerebrovascular previo, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio