Gemcitabina cloridrato con o senza inibitore WEE1 MK-1775 nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico ricorrente, peritoneale primario o delle tube di Falloppio

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere carcinoma ovarico epiteliale, peritoneale primitivo e delle tube di Falloppio confermati istologicamente o citologicamente; tutti i sottotipi istologici di carcinoma ovarico epiteliale sono eleggibili, ma solo i pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado saranno presi in considerazione per l'analisi statistica; i tumori sierosi di grado non elevato saranno ammessi in una coorte esplorativa
• I pazienti devono essere resistenti al platino (intervallo senza platino <6 mesi) o avere una malattia refrattaria al platino secondo i criteri del Gynecologic Cancer Intergroup Committee (GCIC); la progressione della malattia deve essere radiologica o clinica; la progressione del biomarcatore con CA125 dopo un regime a base di platino non sarebbe una prova sufficiente della progressione della malattia; i pazienti devono aver avuto progressione radiologica a quel regime
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) > 10 mm con tomografia computerizzata (TC) scansione, risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• Non ci sono limiti al numero di precedenti linee di terapia
• - I pazienti devono aver completato qualsiasi precedente chemioterapia, radioterapia o intervento chirurgico maggiore almeno 4 settimane prima di ricevere il trattamento in studio; le tossicità in corso correlate al trattamento devono essere =< grado 1 e possono essere inclusi anche i pazienti con alopecia di grado 2 o neuropatia periferica; la radiazione palliativa a < 10% del midollo osseo è consentita se completata entro una settimana dall'inizio del trattamento in studio, purché le tossicità secondarie alla radioterapia palliativa siano limitate al grado 1; le lesioni che hanno subito un trattamento radioterapico immediatamente prima saranno escluse come lesioni bersaglio; lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate lesioni mirate, purché vi sia evidenza di progressione radiologica
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL

• Emoglobina >= 90 g/L

  • Le trasfusioni di sangue sono consentite in qualsiasi momento durante il periodo di screening, trattamento o follow-up, secondo le raccomandazioni del centro
• Tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale (PTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) = < 1,5 limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale del normale; a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x limite superiore istituzionale del normale (5 x se metastasi epatiche)
• Creatinina =< 1,5 × limite superiore istituzionale della normale clearance della creatinina OPPURE >= 40 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori a 1,5 volte il limite istituzionale del normale

• I pazienti devono essere in grado di tollerare i farmaci per via orale e non avere evidenza di ostruzione intestinale attiva

  • Nota: i pazienti possono avere una storia di precedente ostruzione intestinale, a condizione che il paziente non presenti sintomi di ostruzione intestinale al momento dell'arruolamento e non si prevede che l'ostruzione intestinale si ripresenti durante la partecipazione allo studio
• I pazienti devono avere una malattia suscettibile di biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia accoppiata per analisi correlative (la prima biopsia entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento e la seconda biopsia durante il trattamento)

• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

  • Le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa; la postmenopausa è definita come amenorrea >= 12 mesi consecutivi; Nota: le donne che sono state amenorreiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altra ragione reversibile
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza gemcitabina per il trattamento della malattia ricorrente
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali

• I pazienti con metastasi cerebrali clinicamente o radiologicamente instabili sono esclusi da questo studio clinico

  • Nota: i pazienti con metastasi cerebrali stabili dopo il trattamento, per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento in questo studio, potrebbero partecipare allo studio; i pazienti dovrebbero essere fuori o su una dose stabile di steroidi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AZD 1775 (MK-1775) o alla gemcitabina
• Pazienti che assumono i seguenti farmaci o altri prodotti soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica (ad es. succo di pompelmo) non sono ammissibili: substrati sensibili del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4), substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto, inibitori/induttori da moderati a potenti del CYP3A4; i pazienti sarebbero idonei se i farmaci possono essere interrotti due settimane prima del giorno 1 della somministrazione e sospesi durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Le donne in gravidanza e in allattamento sono escluse da questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infarto del miocardio entro 6 mesi, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, cardiomiopatia attiva, aritmia ventricolare instabile, ipertensione non controllata, disturbi psicotici non controllati, infezioni gravi, ulcera peptica attiva , malattia epatica attiva o malattia cerebrovascolare con precedente ictus o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio